Вторая половина XV века. Византийская империя завоёвана турками-османами. Последние правители Византии Палеологи бежали в Рим.
После смерти первой жены московский князь Иван III Васильевич получает предложение послов из Рима жениться на юной византийской принцессе в изгнании — Зое Палеолог. В Рим Иван III отправляет доверенного воеводу Хромого и своего нанятого монетного мастера — итальянца «Фрея» («Ивана Фрязина»). Послы привозят Зою из Рима в Москву, где при повторном крещении она принимает новое имя — София. Дальше в сериале рассказывает жизнь Софии, которая навсегда войдёт в историю.
Однако, став великой княгиней московской Софией, Зоя Палеолог не оправдала надежд папы римского по расширению влияния католической церкви на Руси. Попытки посылать эмиссаров с целью убедить Софию следовать линии Рима, а в дальнейшем — убить её, заканчиваются полным провалом.
В сериале показаны наиболее яркие моменты правления Ивана III: война с Новгородской республикой, ссора и дальнейшее перемирие с братьями Борисом Волоцким и Андреем Большим, выход из-под власти Золотой Орды, а также противостояние между Софией и Еленой «Волошанкой» — женой старшего сына Ивана III.