Rowf, un labrador, et Snitter, un fox-terrier à poil lisse, vivent dans un laboratoire d'expérimentations scientifiques, l'ARSE, situé dans le Lake District, au nord-ouest de l'Angleterre. Une nuit, ils découvrent un moyen de s'évader du laboratoire afin d'échapper aux expériences cruelles qu'ils y subissent. Peu après, une rumeur se répand selon laquelle les deux animaux pourraient être porteurs du virus de la peste. Pris en chasse par des militaires et par les médias, les deux chiens, guidés par un renard surnommé « le rusé », tentent de s'échapper vers une vie meilleure.
Tiré d'un roman de Richard Adams (par ailleurs auteur des Garennes de Watership Down, également porté à l'écran par Martin Rosen), The Plague Dogs se rapproche par certains côtés d'une autre dystopie animale animée, La Ferme des animaux, d'Halas et Batchelor, d'après Orwell. Mais Martin Rosen est d'évidence fasciné par la nature canine de ses personnages.
Ces ambivalences (humain-animal, réalité-rêve, images pour enfants-histoire pour grandes personnes...) laissent le film dans un espace étrange, où peu de spectateurs sont allés le chercher. Pourtant, il en vaut la peine.