Durant la Seconde Guerre mondiale, un biplan vole au-dessus du désert du Sahara, piloté par un homme (Ralph Fiennes) et avec une passagère qui semble être évanouie. Des artilleurs allemands abattent l'avion. L’aéronef s'écrase, laissant rescapé mais complètement brûlé et défiguré son étrange pilote. Des Touaregs le recueillent, lui prodiguent les premiers soins, puis le confient à des troupes alliées en partance pour l'Italie, après avoir conclu la guerre du Désert. En 1945, le campement où travaille Hana (Juliette Binoche), une jeune infirmière franco-canadienne, est assailli par les blessés. Elle surprend une conversation d'un homme mourant lorsque le campement est bombardé. Il faut alors évacuer le camp. Les docteurs, infirmières et blessés prennent la route. Le convoi se déplace lentement. En vue d'aller acheter du tissu en ville, une amie et collègue de Hana part avec un militaire dans une voiture, afin de passer devant le convoi. La voiture explose en roulant sur une mine. Hana qui a assisté à la scène est effondrée. Mai 1945 : les troupes alliées se trouvent en Toscane, progressant vers le nord en déminant laborieusement les routes et en recueillant les blessés. Hana s'occupe de ces blessés, notamment de l'étrange « homme flambé » à l'identité et nationalité incertaines mais fortement supposé anglais. Hana, épuisée et désespérée par une guerre qui lui a pris « tous ceux qu'elle aime », décide de s'installer seule, avec ce mystérieux « patient anglais », dans un petit monastère toscan. Désormais seuls, blessés de la guerre, ils commencent à vivre ensemble, à essayer de soigner leurs douleurs physiques et morales. Hana entame la lecture du livre que transportait son patient, un livre d'Hérodote. Ce livre, contenant bien d'autres documents personnels, déclenche de soudaines et nombreuses réminiscences dans l'esprit du patient. Le film continue alors par un flashback sur le vécu de ce « patient anglais », juste avant le début de la guerre, aux alentours du Caire. Le « patient anglais » est en fait un explorateur hongrois, du nom de László Almásy. Avant guerre, avec son ami Madox, il fait la rencontre, lors d'une expédition de cartographie en plein désert, du couple Clifton. Almásy apparaît comme un homme mystérieux mais très cultivé et cherchant « on ne sait quoi » dans le désert. Jeffrey Clifton (Colin Firth) est un cartographe-photographe en mission pour le gouvernement britannique, léger mais aimant passionnément sa femme, Katherine (Kristin Scott Thomas), laquelle est jeune, enjouée et très cultivée. Almásy commence à s'intéresser à elle. Retour en Toscane en 1945 : Hana continue de s'occuper de son patient. Un étrange individu lui rend alors visite ; il prétend s'appeler « Carravagio » (Willem Dafoe) et être en mission dans le but de désarmer les derniers partisans. En fait il est à la recherche du patient pour des raisons obscures. Hana s'en méfie mais le laisse néanmoins approcher et parler avec le patient. Reconnaissant celui qu'il cherchait, Carravagio l'oblige alors à se remémorer son passé