Имя девушки поменяли на более привычное турецкому уху Сафийе ("чистая") и начали учить ее мусульманским традициям и обычаям. Шехзаде Мурад очень полюбил Сафийе и даже не смотрел на других женщин. После своего взошествия на престол в 1574 году султан Мурад III назначил свою жену Сафийе управлять гаремом Топкапы. Это не могло не привести к борьбе Сафийе с матерью султана, валидэ Нурбану, на чью сторону встали и сестры правителя, Исмихан и Гевхерхан. Чтобы уменьшить влияние Сафийе на Мурада III, они регулярно поставляли ему молодых и красивых наложниц. Постепенно Мурад III все больше увлекался новыми наложницами, его жена поначалу ревновала и пыталась бороться с ними, но в конце концов опустила руки. Мурад III вошел в историю как султан, у которого было больше всего наложниц.

Несмотря на потерю расположения мужа, после смерти валидэ Нурбану в 1585 году Сафийе-султан стала самой влиятельной женщиной в гареме и государстве. Она перестала ревновать мужа и оставила его развлекаться с наложницами, а сама занялась внутренними и внешними делами государства. Еще больше ее власть возросла после смерти Мурада III в 1595 году и восшествия на престол ее 29-летнего сына Мехмеда (султан Мехмед III). Сафийе-султан получила официальный титул валидэ и стала абсолютной правительницей гарема и страны.

По всем государственным делам теперь обращались напрямую к валидэ Сафийе, а она раздавала должности по собственной воле, причем зачастую за крупные взятки. Справедливость государственного устройства, установленная в правление Сулеймана Справедливого, пошатнулась. В свиту валидэ входили несколько доверенных евнухов и еврейка-ростовщица Эстер Кира, которая имела на султаншу огромное влияние и зачастую представляла ее за пределами Османской империи. Когда в 1600 году янычары устроили восстание, не желая больше терпеть коррумпированность власть имущих, во всем обвинили Киру и убили ее и ее сыновей, Сафийе-султан успешно избежала возмездия. Через три года войска опять попытались избавиться от злоупотребляющих своей властью и на этот раз потребовали у султана казнить пособников Сафийе-султан: Газанфера-агу и Осман-агу. Сама же валидэ полностью управляла своим слабовольным сыном и в очередной раз вышла сухой из воды. Эстер Кира Двадцать лет Анатолия страдала под гнетом жестоких санджак-беев и губернаторов, которые получили свои места за взятки, и в результате вновь вспыхнуло восстание, на этот раз захватившее огромное количество людей, - восстание Джелали. После того, как войска Мехмеда III, несколько раз потерпели поражение в попытках подавить восстание, к султану пришел его сын Махмуд и сказал: "Султан мой, отправь меня к восставшим Джелали, и я заставлю их поклониться тебе". Но Сафийе-султан, которую всегда слушался ее сын, убедила султана, что Махмуд хочет занять его место и подтолкнула его к убийству сына. Махмуд был задушен во сне слугами собственного отца. Наконец в 1603 году со смертью Мехмеда III закончился тринадцатилетний срок его безвольного правления, а валидэ Сафийе была сослана в старый дворец ее внуком Ахмедом, который взошел на трон. После двух лет изгнания Сафийе-султан умерла в 1605 году и была похоронена рядом с мужем в Айя-Софье.