Суммарно за 2016 — 2021 годы Россельхознадзор выдал отечественным производителям 20 заключений о соответствии требованиям Правил GMP. 1 марта 2022 года вступают в силу изменения в Федеральный закон от 04.05.2011 № 99-ФЗ «О лицензировании отдельных видов деятельности» (в редакции Федерального закона от 11.06.2021 № 170-ФЗ). Для производителей лекарственных средств предусмотрена новая процедура лицензионного контроля «Периодическое подтверждение соответствия лицензионным требованиям», которая заменяет плановые проверки. Подать заявление для прохождения подтверждения соответствия лицензионным требованиям в первую очередь необходимо тем производителям лекарственных средств для ветеринарного применения, у которых прошло более трех лет с момента предоставления лицензии либо с даты проведения последней плановой проверки соблюдения лицензионных требований. Также по результатам периодического подтверждения соответствия возможно получение заключения о соответствии требованиям Правил GMP [4]. Российские производители препаратов для животных ООО «НПП «АВИВАК» Производственная площадка предприятия расположена в деревне Горбунки Ломоносовского района Ленинградской области. Предприятие четверть века работает на рынке промышленного птицеводства, успешно решая вопросы ветеринарного обеспечения и эпизоотического благополучия более трети птицехозяйств России, стран СНГ и зарубежья. В настоящее время НПП «АВИВАК» производит более 60 наименований инактивированных и живых вакцин против большинства инфекционных болезней птиц, а также широкий спектр диагностических тест-систем. Гордостью предприятия являются научные разработки в области профилактики бактериальных болезней птиц: инактивированные вакцины против колибактериоза — «АВИВАК-КОЛИВАК», сальмонеллеза — «АВИВАК-САЛЬМОВАК», пастереллеза — «АВИВАК-ПАСТОВАК» и респираторного микоплазмоза — «АВИВАК-РМ» [5]. В 2021 году площадка получила GMP-сертификат, выданный Агентством по безопасности продуктов питания Министерства сельского хозяйства и продовольствия Болгарии [6]. В прошлом году Райффайзенбанк подписал инвестиционное соглашение с «НПП «АВИВАК» на сумму 200 млн рублей и на 90 млн рублей с Райффайзен-Лизинг. Данные средства пойдут на осуществление планов по дооснащению и запуску в эксплуатацию цеха инактивированных вакцин. Запуск нового цеха позволит увеличить объем производимой продукции для внутреннего рынка и зарубежных партнеров. В 2023 году на новой площадке будет запущен цех по производству препаратов для профилактики инфекционных болезней птиц. Общий объем инвестиций в проект составил более 400 млн рублей, из которых собственные средства компании — более 100 млн рублей [7]. ООО «НВЦ Агроветзащита С-П.» Производственная площадка компании расположена в городе Сергиев Посад Московской области. В 2021 году компании исполнилось 28 лет. «НВЦ Агроветзащита С-П.» (АВЗ) производит более 430 продуктов для домашних питомцев, продуктивных животных, птиц, рыб и рептилий. На сегодняшний день АВЗ экспортирует более 330 наименований продукции собственного производства в 26 стран мира [8]. В 2018 году площадка получила GMP-сертификат, выданный Национальным санитарно-ветеринарным органом власти по безопасности продуктов питания Румынии [9]; в 2019 году – GMP-сертификат, выданный Агентством по безопасности продуктов питания Министерства сельского хозяйства и продовольствия Болгарии [10]. Наличие двух лицензий на производство лекарственных средств, европейских GMP-сертификатов, сертификатов ИСО позволяют компании производить не только препараты для животных, но и для людей. Производственные мощности, наличие аккредитованной лаборатории, соблюдение стандартов GMP, высококвалифицированный персонал и огромный опыт работы делают АВЗ привлекательным партнером в области организации контрактного производства широкого спектра продукции. Также компания АВЗ является единственной компанией в РФ, производящей индол-3-карбинол по собственной запатентованной технологии синтеза [11]. ООО «Апиценна» Производственная площадка компании расположена в городе Балашиха Московской области. Компания «Апи-Сан», а ныне «Апиценна» вышла на рынок разработки и производства ветеринарных препаратов в 1991 году. За годы исследований и работ ассортимент продукции компании постоянно пополнялся и в данный момент насчитывает боле 200 наименований, что позволяет ей охватить практически весь спектр проблем, связанных с заболеванием животных. В 2016 году торговая марка «Празицид» была удостоена национальной премии Товар Года в категории «Антигельминтные препараты для домашних животных». В настоящее время компания «Апиценна» работает на территории всей России и еще 8 стран: Украины, Беларуси, Узбекистана, Грузии, Казахстана, Молдавии, Армении, Киргизии [12]. В ноябре 2021 года в рамках сессии по цифровизации на Ежегодной конференции ISPE ЕАЭС руководитель группы валидации компании «Апиценна» Александр Белинский рассказал о возможностях и преимуществах цифровизации при моделировании бизнес-процессов (с точки зрения консолидации требований GMP в части целостности данных), приведя пример с приемкой и передачей сырья и материалов в производство, выпуска серии готовой продукции [13]. ООО «Белфармаком» Площадка расположена в поселке Северный Белгородской области. Производственный комплекс «Белфармаком» находится в промышленном парке «Северный» Белгородского района на территории 2000 м². Портфель продукции компании на сегодняшний день составляет семнадцать продуктов, среди которых противомикробные средства, противококцидиозный препарат — «Кокцидикс», средства регулирующие метаболические процессы, жидкий подкислитель — «Комплисид», подкислитель в виде порошка «Проформикс», дезинфицирующее средство с моющими свойствами — «Чистобел», антисептический препарат «Септофарм». «Белфармаком» экспортирует свою продукцию в Беларусь, Казахстан, Азербайджан, Оман, Ирак, Египет [14]. ООО «Научно-производственная фирма «ВИК» Площадка «Научно-производственная фирма «ВИК» (НПФ ВИК) расположена в поселке Северный Белгородской области. Компания основана в 1990 году. За более чем 30 лет успешной работы «Группой компаний ВИК» (ГК ВИК) запущены: 2 производственных комплекса, 3 аккредитованные научно-исследовательские лаборатории, 7 региональных распределительных центров, современный диагностический центр «ЭПСИЛОН-БИО». Кроме того, налажена реализация продукции через 21 офис в центральных городах России, Беларуси и Казахстана. Поставки ведутся в более чем 40 стран мира, включая Нидерланды, Китай, Тайвань, Сингапур, страны Ближнего Востока, СНГ и в другие. В ассортименте более 250 видов продукции: ветеринарные препараты, кормовые добавки, косметические средства для ухода за животными, средства гигиены и санитарии. Компания получила более 50 дипломов и 20 медалей в области разработки и производства ветеринарных препаратов, а 10 продуктов собственного производства выпускаются по патентам и являются инновационными [15]. В 2021 году площадка НПФ ВИК получила сертификат соответствия производителя правилам надлежащей производственной практики EuroGMP [16]. В прошлом году площадка НПФ ВИК получила лицензию на производство и реализацию нестерильных лекарственных препаратов в форме таблеток. Сумма инвестиций составила свыше 140 млн рублей. Производительность нового таблеточного цеха в Белгороде в четыре раза превосходит мощности подобной линии ВИК в Витебске. Это позволит удовлетворять потребности российского рынка и осуществлять поставки в страны дальнего зарубежья. Поставки в ЕС начнутся уже с 2022 года. Линейка выпускаемых таблеток будет представлена ветеринарными препаратами для лечения и профилактики заболеваний сельскохозяйственных животных, а также животных-компаньонов [17]. Впервые российский производитель ветеринарных фармацевтических препаратов был включен в мировой рейтинг The Pharma 1000 Top Global Pharmaceutical Company Report. ГК ВИК заняла 21 место среди производителей ветеринарной фармацевтики в мире, а также 16 место среди всех фармацевтических компаний Восточной Европы. Данные для включения в рейтинг подсчитываются на основе финансовых показателей организаций. Ежегодное исследование и рейтинг подготовлены глобальным инвестиционным банком Torreya, который специализируется на работе с биотехнологическим, фармацевтическим и медико-биологическим секторами [18]. В статье «GDP как инструмент повышения качества операционной деятельности», вошедшей в  Сборник практических статей GDP Review 2, Семен Жирнов, директор по логистике ГК ВИК и Мария Масленникова, менеджер по качеству ГК ВИК рассказали об имплементации системы менеджмента качества в «Торговом доме ВИК»: «Проанализировав возможные варианты, было принято решение о добровольном переводе всех процессов в соответствие с Правилами надлежащей дистрибьюторской практики (Good Distribution Practice, GDP) Евразийского экономического союза. Безусловно, основным критерием принятия такого решения было желание развивать функционал управления качеством в подразделениях ГК ВИК в рамках надлежащих практик (Good Practices, GxP). Если работа наших лабораторных и производственных комплексов давно и успешно основывается на принципах надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP) и GMP, так как это обязательное и неотъемлемое условие клинических исследований и производства лекарственных препаратов для ветеринарного применения, то в системе распределения сертификация в рамках GDP является добровольной. В связи с этим возник резонный вопрос — какие еще преимущества мы можем получить от имплементации системы менеджмента качества в «Торговом доме ВИК», в каких областях и сферах ее применить, какие принципы реализовать и что получить в качестве результата? Области применения — хранение и грузопереработка, организация и управление транспортировкой, эксплуатация собственного парка транспортных средств, документальное обеспечение движения материальных потоков, управление закупками и снабжением, включая взаимодействие с поставщиками, деятельность в области охраны труда, пожарной и экологической безопасности, административно-хозяйственный функционал и другие» [19]. ФГБУ «ВНИИЗЖ» Производство расположено в городе Владимир. В 2004 году по решению Правительства Российской Федерации была создана Федеральная служба по ветеринарному и фитосанитарному надзору (Россельхознадзор). Начиная с 2004 года ФГБУ «Федеральный центр охраны здоровья животных» (ФГБУ «ВНИИЗЖ»), осуществляя деятельность по контролю и надзору в сфере ветеринарии, является ее подведомственным учреждением. В настоящее время ФГБУ «ВНИИЗЖ» выпускает диагностические наборы и вакцины против болезней рогатого скота, свиней, птиц, диких плотоядных животных: всего более 100 видов продукции, в том числе около 78 видов вакцин, 21 наименование диагностических наборов и 7 наименований химиотерапевтических препаратов, которые защищены 97 патентами Российской Федерации [20]. В прошлом году был зарегистрирован новый препарат — «Вакцина против коронавирусной инфекции (COVID-19) плотоядных животных сорбированная инактивированная» (торговое наименование «Карнивак-Ков») и сделана первая производственная серия [21]. В сентябре 2021 года протоколом второго этапа рассмотрения заявок на участие в конкурсе на предоставление грантов в форме субсидий из федерального бюджета научным организациям и образовательным организациям высшего образования на реализацию отдельных мероприятий Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий на 2019-2027 годы I очереди «Исследовательские программы» объявлено об определении победителей, в том числе одобрении заявки, подготовленной ФГБУ «ВНИИЗЖ» на тему «Создание комплекса средств защиты против экономически и социально значимых болезней животных на основе отобранных методами геномного секвенирования производственных штаммов». В ходе реализации гранта на базе подведомственных Россельхознадзору ФГБУ «ВНИИЗЖ» и ФГБУ «ВГНКИ» будут созданы новые лаборатории молекулярной биотехнологии, которые займутся созданием вакцин нового поколения против таких заболеваний как бешенство, заразный узелковый дерматит (ЗУД), а также аутогенных вакцин [22]. ООО «НИТА-ФАРМ» Производственная площадка предприятия расположена в городе Саратов. Портфель предприятия состоит более чем из 85 продуктов, которые на 90% закрывают потребность ветеринарных специалистов в химико-терапевтических препаратах для решения ключевых ветеринарных проблем. Компания предлагает лекарственные средства во всех основных фармацевтических группах для всех основных видов животных. 17 препаратов — это уникальные разработки компании, запатентованные на мировом уровне [23]. В интервью агропромышленному порталу AгроXXI директор компании Олег Жуков рассказал о важности локального производства субстанций: «Курс на импортозамещение актуален и в сырьевом сегменте. Правительство в лице Россельхознадзора не раз отмечало важность локализации производства субстанций на территории РФ. Наша компания тщательно изучила вопрос, оценила возможности и риски создания такого производства у себя. Действительно, мы одними из первых получили лицензию на осуществление деятельности по производству фармацевтических субстанций ветеринарного назначения. К созданию такого производства нас подтолкнуло несколько факторов. Во-первых, за последние пару лет некоторые субстанции подорожали вдвое, а это очень высокий рост цен. На ценообразование оказала влияние пандемия COVID-19, которая наглядно продемонстрировала зависимость от зарубежных поставщиков. Думаю, ни для кого не секрет, что Китай сегодня аккумулирует у себя в стране все основное производство субстанций, которые используются в фармацевтике. В последнее время власти Китая серьезно взялись за борьбу с источниками загрязнения окружающей среды, в числе которых оказались и производители фармацевтических субстанций. Требования экологического законодательства очень жесткие, поэтому перспектива закрытия предприятий, выпускающих субстанции, становится ближе, чем кажется. Уже сейчас мы наблюдаем дефицит по ряду субстанций, который естественным образом приводит к росту цен на ветеринарные препараты. Во-вторых, некоторые партии сырья, которые мы закупаем у поставщика, не проходят наш внутренний качественный аудит. Активное действующее вещество (субстанция) во многом определяет эффективность готового лекарственного средства. Именно поэтому NITA-FARM отводит качеству субстанции ключевую роль. Когда мы сами производим субстанцию, мы гарантированно обеспечиваем потребности в исходных компонентах и качество по приемлемой цене. Немаловажен тот факт, что собственное производство субстанций дает уникальные возможности в разработке препаратов. К примеру, в окситетрациклине (Нитокс) мы улучшили 3 параметра за счет проведения финишной стадии в Компании. Покупка субстанции клоксациллина у поставщиков сделала бы невозможным производство препарата Мастенит — стоимость препарата увеличилась бы в 10 раз. Мы производим основание самостоятельно и полностью управляем качеством и ценой препарата, делая его доступным для клиентов» [24]. ЗАО «НПП «Фармакс» Производственная площадка расположена в городе Киров. ЗАО «Научно-производственное предприятие «Фармакс» («НПП «Фармакс») — одно из ведущих фармацевтических предприятий Кировской области по производству ветеринарных препаратов. Предприятие выпускает свыше 100 наименований препаратов ветеринарного назначения в различных формах: твердых, мягких и жидких. В 2012 году компания начала выпуск первого в России противомаститного лекарственного препарата для наружного применения «Интрасан». В 2013 году был приобретен земельный участок для строительства производственной площадки в соответствии со стандартом GMP. Общая площадь участка — около 4 га. [25]. «НПП «Фармакс» предлагает услуги по контрактному производству. Компания имеет опыт разработки и вывода на рынок успешных торговых марок, присутствующих на рынке более 20 лет [26]. Помимо представленных выше предприятий, в 2016-2021 годы Россельхознадзор выдавал GMP-заключения и другим российским производителям, в частности ООО «АРЕАЛ МЕДИКАЛ», ООО «БИОН», ООО «БИОСТИМ», ООО «НПК «БИОТЕХ», ООО «Группа Фокина», ООО «ЗЭФ», Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «ИОС УрО РАН», ООО НПФ «Исследовательский центр», ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» и ООО «НПО Петровакс Фарм». Диалог с экспертом

Руководитель группы валидации компании «Апиценна» Александр Белинский согласился ответить на несколько вопросов, касающихся членства в Международном обществе фармацевтического инжиниринга (The International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE), требований GMP к производству ветеринарных лекарственных средств и внесения изменений в Правила GMP ЕАЭС [27]. Александр, как я знаю, ты являешься членом ISPE c 2015 года. Что дает членство в этой ассоциации тебе, как профессионалу фармацевтической индустрии? В свое время мне понравился такой тезис, что GMP — это скорее отдельная философия, а не строгий свод правил. Часто возникает вопрос, как реализовать то или иное требование на практике, каким образом не только снизить регуляторные и операционные риски, но и сделать это с прицелом на возврат инвестиций. Ведь термин «возврат инвестиций» (Return on Investment, ROI) по тексту руководств ISPE встречается почти также часто, как словосочетание «оценка рисков» (Risk Assessment). В этой связи, имея доступ к форуму специалистов ISPE (так называемому CoP — Community of Practice & SIGs — Special Interest Group), реализуя возможность приобретения руководств ISPE со значительной скидкой, удается найти решения практических, рутинных вопросов, без «изобретения колеса». В частности, таким образом можно понять, как написать спецификацию требований пользователя (User Requirement Specification, URS) — что следует в ней указать, чтобы потом «не кусать локти»; какие проекты систем водоподготовки или вентиляции и кондиционирования воздуха являются жизнеспособными и т. п. Базовые руководства в целом содержат концепции и варианты планировочных решений целых производственных участков. По сути, это своего рода «фармацевтический Клондайк», где сгенерировано огромное количество идей и решений в режиме, позволяющем осуществлять бенчмаркинг — использовать открытый международный передовой опыт для решения своих актуальных задач. Требования GMP к производству ветеринарных лекарственных средств являются такими же, как и при производстве лекарственных средств для медицинского применения.  Как ты считаешь, требования и подходы здесь действительно одинаковые? Я не устаю акцентировать внимание на том, что, по существу, оригинальные требования EU GMP (а в рамках ЕАЭС мы, по сути, реализуем европейские требования) сформулированы недвусмысленно — «for human and veterinary use» — для медицинского и ветеринарного применения [28]. Да, существуют целевые Приложения №4 и №5, которые, отражают некоторые индивидуальные особенности производства ветеринарных лекарственных средств. Например, в случае производства стерильных ветеринарных лекарственных средств с финишной стерилизацией есть возможность их производства в чистых зонах более низкого класса, но не ниже класса D (п. 10 Приложения №4). Но в остальном идет ссылка на общие требования, сформулированные в Приложении № 1. Поэтому мое мнение — правила и подходы должны быть идентичными, с учетом целевых требований, изложенных в Приложениях №4 и №5. Приложение №1 содержит в актуальной редакции свыше сотни пунктов, в Приложении №4 общее количество пунктов, формулирующих специальные требования к производству ветеринарных лекарственных средств, всего 10. В свое время ты обращал внимание на некоторые различия между пунктами Главы 3 Правил GMP «Помещения и оборудование» и Приложения № 4 в отношении ветеринарных лекарственных средств, в контексте специально предназначенных и обособленных помещений и оборудования. Можешь это как-то прокомментировать? По этому вопросу я могу констатировать, что не все так уже безоблачно и в «датском королевстве» — в ЕС по-прежнему не обновлено Приложение № 4 по отношению к обновлениям 2015 года в Главе 3 Части I EU GMP. В результате чего в Главе 3 Части I фигурируют бета-лактамы (п.3.6), а в Приложении №4 (п.7) — по-прежнему пенициллины (что соответствовало Главе 3 до 2015 года). Какой-то новой информации у меня по этому вопросу нет, помимо давнего намерения ЕМА обновить Приложение №4. Однако пока на официальном сайте нет никакой информации (в отличие, например, от «многострадального» нового Приложения №1, которое обсуждается с 2017 года, но у него хотя бы уже появился второй Проект). Поэтому пока я могу только дать ссылку на свою давнюю статью, которая написана в несколько фривольной манере, но, по сути, отражает этот диссонанс [29]. Буквально на днях должно вступить в силу Решение Совета ЕЭК о внесении изменений в Правила GMP ЕАЭС. В частности, изменится Приложение №15 «Квалификация и валидация» [30]. Скажи, пожалуйста, на какие аспекты производителям нужно обратить более пристальное внимание? Ответ на этот вопрос заслуживает отдельной статьи. Наверное, самыми существенными изменениями обновленного Приложения №15 являются подходы к валидации процесса. Помимо того, что прямо запрещена ретроспективная валидация процесса, сформулированы три альтернативных подхода к перспективной валидации (при должном обосновании — сопутствующей): традиционный подход, непрерывная верификация процесса — при реализации разработки с концепцией «качество путем проектирования» (Quality by Design, QbD) и гибридный подход. Валидация процесса перестает быть разовым событием, что, кстати, достаточно давно, с 2011 года закреплено в США и с 2015 года в ЕС; так что для многих компаний, взаимодействующих на глобальном уровне это не новость. В связи с этим, независимо от выбранного подхода, безальтернативным дальнейшим видом деятельности является продолжающаяся верификация процесса производства в ходе жизненного цикла. Также нововведением является подход к валидации очистки на основании токсикологической оценки. Наверное, это основные аспекты, если не считать некоторые интерпретации по отношению к европейскому оригиналу (желание «задублировать» информацию в мастер-файле производственной площадки) и изменение нумерации пунктов без существенной перекомпоновки их сути, что при этом несколько осложняет взаимодействие с международными контрагентами. По другим пунктам Правил GMP ЕАЭС такой перенумерации нет, поэтому не очень понятен мотив этого решения. Но в целом, конечно, введение измененного Приложения №15 в действие — это плюс, поскольку устаревшая редакция уж слишком сильно диссонировала с современными международными подходами. Разумеется, невыгодно было потенциально поддерживать две программы валидации для рынков государств-членов ЕАЭС и международных рынков. Сейчас такая двусмысленность уходит. Как ты думаешь, в свете ввода в действие обновленного Приложение № 15, каким образом нужно будет поступать с лекарственными средствами, уже выпущенными на рынок, но разработка, регистрация и валидация которых выполнена еще по «старым лекалам»? Ответ на этот вопрос лежит на поверхности. Для уже находящихся в обороте лекарственных средств даже определен специальный термин в руководствах ISPE GPG: Process Validation и PDA TR No. 60 — это «Legacy Products». Повторюсь, если говорить о современном подходе к валидации процесса, то она перестает быть разовым событием (и это, кстати, уже не новость, поскольку существует Рекомендация Коллегии ЕЭК от 26.09.2017 №19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения», которая традиционно без ссылки на первоисточник отражает положения руководства EMA по валидации процесса — там этот тезис озвучен) [31, 32]. Выделяют три основных стадии: Фармацевтическая разработка. Собственно валидация процесса — именно для нее предлагается три подхода, упомянутых выше: традиционный, непрерывная верификация процесса (при условии использования концепции QbD) и гибридный. Продолжающаяся верификация процесса производства в ходе жизненного цикла. Так вот, эти самые Legacy Products попадают сразу же в фокус продолжающейся верификации процесса производства в ходе жизненного цикла. Нужно отметить, что руководства EMA и Рекомендация Коллегии ЕЭК №19 по валидации процесса касаются стадии 2. А вот информацию по стадии 3 можно детальнее подчерпнуть в упомянутых руководствах ISPE и Ассоциации производителей парентеральных препаратов (The Parenteral Drug Association, PDA). Если тезисно, то для таких продуктов нужно определить критические показатели качества (Сritical Quality Attributes, CQA) и критические параметры процесса (Critical Process Parameters, CPP) и ретроспективно проанализировать существующие данные по процессу, по существу, адресуясь к ежегодным обзорам качества продукции (Product Quality Review, PQR). После того, как эти данные собраны и проанализированы, могут быть идентифицированы дополнительные аспекты, требующие оценки. В любом случае эти усилия направлены на лучшее понимание процесса и выбор, в конечном счете, адекватной стратегии контроля. Это непросто, причем не только для наших рынков. Позволю себе привести пару цитат по памяти с достаточно свежей (апрель 2021 года) статьи из ISPE Pharmaceutical Engineering — авторы отмечают, что очень немногие компании видят выгоду в валидации процесса и связанным с ней пониманием процесса [33]. И это очень резко контрастирует с большинством компаний по всему миру, которое расценивает валидацию процесса, как «трудовую повинность», как обузу. Авторы (да я думаю, что и мы с вами также) были неоднократными свидетелям «битв» между регуляторными командами и производственными командами. Первые тяготеют к тому, что валидация должна предоставить как можно большее количество данных относительно процесса, а вторые (понимая, что могут провалить валидацию процесса) хотят по возможности быть более лаконичными. Напомню, эти суждения очень даже современные, характеризующие глобальные рынки на текущем временном интервале. Поэтому мое мнение таково: если мы чему-то не можем сопротивляться, значит нужно это возглавить. Действительное понимание процесса позволит как обосновать свою стратегию контроля (а это обязательство), так и обратить себе этот процесс на пользу. Представленный материал подготовлен с использованием данных, актуальных на 09.02.2022. В случае получения новых или дополнительных данных статья может быть обновлена.