На БТР-80 используются двигатели ЯМЗ-238М2 (240 л.

с.). Применены пулестойкие шины КИ-80 или КИ-126, позволяющие машине продолжать движение после полного выхода из строя одного или двух колес. За счет более крупных двухстворчатых боковых люков (нижние секции используются в качестве подножек) значительно упрощено десантирование из бронетранспортера (в том числе и на ходу).
По опыту боевого применения бронетранспортера в горных условиях Афганистана значительно расширена зона обстрела из стрелкового оружия десанта.
Машина получила усовершенствованную башенную пулеметную установку БПУ-1 с вертикальным углом наведения 60° и новым оптическим прицелом 1ПЗ-2, обеспечивающим возможность зенитной стрельбы. Для постановки маскирующих дымзавес машину оснастили системой 902В, включающей шесть гранатометов, смонтированных на задней стенке башни.
На ранних сериях БТР-80 устанавливались радиостанции Р-123, в дальнейшем замененные на более современные Р-163-50У. В ходе серийного производства в конструкцию машины вносились и другие усовершенствования.
Дальнейшим развитием БТР-80 стал БТР-80А (ГАЗ-59029), принятый на вооружение в 1994 году и в том же году поступивший в серийное производство. Работы по созданию этого бронетранспортера велись АО ГАЗ под руководством А.Масягина в рамках темы "Буйность". Впервые на отечественных машинах такого класса вместо крупнокалиберного пулемета было решено установить мощное 30-миллиметровое автоматическое орудие 2А72 с боекомплектом 300 снарядов, созданное в КБП под руководством А.Шипунова на базе пушки 2А42, применяемой на БМП-2, БМД-2 и БМД-3, а также боевых вертолетах Ка-50/52 и Ми-28.
Конструкция новой башни позволяет вести огонь на больших углах возвышения (до 70°), поражая самолеты и вертолеты противника на дальности до 4000 м. С пушкой спарен 7,62-мм пулемет ПКТ (боекомплект - 2000 патронов). Все вооружение размещено на лафете, вынесенном за пределы обитаемого отсека, что уменьшает загазованность внутренних помещений машины при стрельбе. На БТР-80А установлен танковый ночной прицел ТПН-3-42 "Кристалл", позволяющий в ночных условиях поражать цели на дальности до 900 м.
Для внутренних войск МВД в 1994 году создан и запущен в производство на АО АМЗ более простой вариант бронетранспортера - БТР-80С, отличающийся от БТР-80А "главным калибром": вместо пушки на машине установлен 14,5-мм пулемет КПВТ.
Создан БТР-80М с двигателем ЯМЗ-238 и шинами КИ-128 с увеличенной пулестойкостью.
На базе БТР-80 разработаны и выпускаются многочисленные бронированные машины специального назначения. В частности, было создано несколько типов командно-штабных машин, машина управления артиллерии 1В118, станция спутниковой связи с крупногабаритной антенной и ряд других машин. На базе БТР-80 также создана машина огневой поддержки. На крыше корпуса во вращающейся башне смонтирован 120-мм миномет 2С23.
Опыт боевого использования бронетехники в многочисленных "горячих точках" продемонстрировал возросшую эффективность противотанковых кумулятивных боеприпасов. В результате был предложен вариант оснащения БТР-80 сетчатыми экранами, монтируемыми на корпусе и способными защитить машину от кумулятивных боеприпасов и крупнокалиберных пуль. Один БТР-80 доработан путем установки динамической защиты первого поколения. Его ходовая часть частично прикрыта фрагментами резиновых экранов от Т-72.