Как всегда, S-Class отличается высочайшим уровнем комфорта. Удобные передние кресла имеют множество регулировок с памятью настроек. В максимальном оснащении в подголовники вмонтированы экраны развлекательной системы, а в спинки — откидные столики. Особый комфорт сзади гарантирован в четырехместных «L»-версиях, где задний ряд разделен на два индивидуально регулируемых посадочных места с массивным функциональным подлокотником, в который встроен блок управления мультимедийной системой. Хотя глобальных изменений в салоне не произошло, интерьер Mercedes-Benz S-Class 2010 был улучшен за счет более высокого качества материалов и новых предложений по индивидуализации интерьера. Установлено мультифункциональное рулевое колесо иного дизайна. Новая мультимедийная система COMAND с технологией «Split View» позволяет водителю и пассажиру видеть на одном экране разные изображения в зависимости от угла обзора. Помимо этой технологии мультимедийная система обновленного S-Class 2010 обзавелась последним поколением интерфейса Linguatronic для управления голосом, система навигации получила жесткий диск на 40 гигабайт.

Линейка S-Class 2010 открывается новой моделью S300 L (3.0 V6), которая располагает запасом в 231 «силу». Далее следует еще одна новая модификация S400 L HYBRID, в которой 3,5-литровый мотор V6 (299 л.с.) объединен с электродвигателем, обеспечивающим максимальную мощность 20 л.с. и максимальный крутящий момент 160 Нм. Стартуя с места, седан набирает скорость 100 км/ч за 7,2 секунды. Электродвигатель также работает в качестве стартера и как автоматическое устройство пуска/остановки для экономии топлива на светофорах или в пробках. Кроме того, он может работать как генератор переменного тока, преобразуя тормозное усилие в электрическую энергию для заряда батареи. В итоге S400 способен проехать до 9,7 км на 1 л бензина, по сравнению с 8,3 км у модели S350 (3.5 V6, 306 л.с.). Модель S500 теперь оснащена битурбомотором 4.7 V8 (435 л.с.). Для S600 L служит все тот же 5,5-литровый битурбомотор V12 мощностью в 517 «сил». Под капотом заряженной версии S63 AMG расположился двигатель 5.5 V8 BiTurbo мощностью в 544 л.с., а самая «горячая» модификация S65 AMG с 6,0-литровым V12 увеличила отдачу с 612 до 630 л.с., хотя набирает скорость 100 км/ч за те же 4,4 сек.

Полностью независимая многорычажная подвеска наделяет Mercedes-Benz S-Class (W221) высокими ходовыми качествами. Автомобиль предлагает пневмоподвеску Airmatic с возможностью настройки с кнопки (комфортный или спортивный режим), она также умеет увеличивать дорожный просвет или уменьшать его при движении на больших скоростях. Более продвинутая подвеска ABC (Active Body Control — стандарт для S 600, S 63 и S 65 AMG) обеспечивает еще больший комфорт. Электроника контролирует загрузку автомобиля, движение, скорость и ускорение, в реальном времени подстраивая шасси — меняя клиренс, увеличивая или уменьшая жесткость каждой стойки отдельно, благодаря чему гасятся крены в поворотах и «клевки» кузова при резком торможении. Для некоторых модификаций S-Class (W221) доступен полный привод 4Matic. Помимо стандартной версии с кузовом длиной 5096 мм предлагался удлиненный до 5226 мм вариант с обозначением L (Long). Колесная база — 3035 и 3165 мм соответственно. Масса седана в зависимости от модификации составляет 1910-2260 кг, грузоподъемность — 445-610 кг. Багажное отделение имеет объем 560 литров.

Безопасность Mercedes-Benz S-Class (W221) отвечает самым строгим требованиям своего времени. Жизнь пассажиров защищают 8 подушек. В стандартный набор входит система Pre-Safe, при обнаружении вероятности столкновения она подготавливает системы пассивной безопасности: автоматически закрывается люк, натягиваются ремни безопасности, сиденья принимают оптимальное положение. В список оснащения модели (стандартно или опционально, в зависимости от модификации) входят система адаптивного освещения, система мониторинга мертвых зон, ассистент сохранения полосы движения, система распознавания дорожных знаков, контроль усталости водителя, активная система компенсации при боковом ветре. Активный круиз-контроль с двумя радарами работает в паре с системой экстренного торможения, при этом в пробках машина может без участия водителя самостоятельно трогаться с места и притормаживать.