Расположенный на высоком холме, хорошо видимый с Левого берега, Покровский собор до революции считался образцом классицизма и одним из красивейших зданий в Воронеже.

Впервые упоминание о Покровском храме встречается в «Дозорной книге» Григория Киреевского, датированной 1615 годом: «Слобода Беломестных атаманов и казаков, а в слободе церковь во имя Покрова Пресвятой Богородицы, древяна, клецки, с папертью, а в церкви образы и колокола и всякое церковное строение приходских людей».
Многие каменные церкви, отстроенные в Воронеже в XVIII—XIXвеках, поставлены на месте деревянных. Не исключение и Покровская.
Известно, что в 1700 году святитель Митрофан, первый епископ Воронежский, дал благословенную грамоту на построение нового храма, так как прежняя деревянная церковь пришла в ветхость Строительство церкви датируется началом XVIIвека. В 1736 году началось возведение каменной церкви. Она посвящена празднику Покрова Пресвятой Богородицы, отмечаемому 1 (14) октября. Иван Андреевич Блицын(1781г - после 1841г) считается главным архитектором храмовой части.
Основные работы были завершены в 1835 году, но отделка затянулась до 1841 года, и церковь была освящена 14 июля 1841 года святителем Антонием, архиепископом Воронежским и Задонским. Храмовая часть с ионическим портиком и широким барабаном главного нефа придает Покровскому храму величественный вид.
В архитектурном отношении интересен дом священников, построенный рядом с храмом по «образцовому» (типовому) проекту в начале XIXстолетия. В храмовой ограде располагалось небольшое кладбище, где были погребены священники. Здесь же покоились многолетние церковные старосты. Одним из направлений деятельности религиозной общины в миру традиционно являлась благотворительность. При Покровской церкви существовала богадельня, пожертвованная в 1867 году купцом В. О. Ухиным. Там находили приют нищие и одинокие женщины.
Революция разрушила привычный ритм жизни. В 1921 году представителями власти было проведено изъятие средств и ценностей в фонд голодающих Поволжья.
В 1923 году в Покровской церкви обосновались обновленцы. В октябре 1927 года церковь перешла в руки григорианцев.
В ней отправляли службу до мая 1932 года, когда облисполком принял решение об изъятии здания у общины и передаче его под Дом обороны. Предназначение архитектурного объекта потом поменяли и в церкви расположился выделившийся из краеведческого антирелигиозный музей. Большего глумления над религиозными чувствами верующих трудно придумать. Многие воронежцы, в свои пионерские годы совершавшие туда походы, помнят закрепленный под куполом маятник Фуко.
В 1942 году музей был эвакуирован, а по возвращении вновь слился с краеведческим. В январе 1943 года Воронеж был освобожден, и на какое-то время возле церкви развернули выставку трофейной техники. В августе 1945 года группа верующих во главе с М.П. Вдовиным и Ф.Т. Хреновым начали ходатайствовать о возвращении храма верующим. Дважды эти ходатайства поддерживал своими обращениями Святейший Патриарх Алексий I. Решение открыть Покровскую церковь для верующих, было принято 10 мая 1948 года, 26 мая здание было передано православной общине.
Главная святыня Покровского кафедрального собора - мощи святителя Митрофана, первого епископа Воронежского. 19 августа 2004 года, в канун памяти святителя Митрофана, Покровскому кафедральному собору был передан в дар из США образ Воронежского первосвятителя, написанный в конце XIXвека. В 2004 году чудесным образом была обретена копия Смоленской иконы Божией Матери. Важным событием для духовной жизни епархии стало принесение митрополитом Сергием 24 сентября 2005 года со Святой Горы Афон иконы с частицей мощей преподобного Силуана Афонского.
Нынешний Покровский собор находится в центре духовной жизни епархии. Праздничные богослужения совершает Высокопреосвященнейший Сергий, митрополит Воронежский и Борисоглебский. При соборе действует воскресная школа, приходская библиотека, социальный и катехизаторские отделы.