Пробежимся по этим типам вкратце. Начнем как раз с зародыша: после недели развития будущий человек представляет собой рыхлую кучку клеток. Если ее отделить от оболочек и вырастить в лаборатории, получится культура эмбриональных стволовых клеток - самых могущественных, способных дать начало любым видам клеток в составе нашего тела. Рисунок 2. Развитие зародыша и появление эмбриональных стволовых клеток.

После того, как зародыш приобрел черты будущего человека, в нем появляются фетальные стволовые клетки — те, что поставляют материал в будущие ткани и органы. Их возможности сильно ограничены по сравнению с эмбриональными, они в целом аналогичны тканевым стволовым клеткам, которые можно найти в большинстве органов взрослого человека. Наконец, во взрослом организме есть собственные стволовые клетки. Большинство из них тканеспецифичны, то есть могут производить запасные элементы только для той ткани, в которой расположены, будь это кость, мышца или стенка кишечника. Но некоторые типы клеток обладают расширенным потенциалом. Первый такой тип — это кроветворные, или гемопоэтические стволовые клетки. С ними все просто: их открыли еще в начале XX века и давно умеют пересаживать людям (ровно это происходит при донорстве костного мозга). Из них получаются разные форменные элементы крови и только они, поэтому ни у кого не возникает соблазн использовать их в других целях. Второй тип — мезенхимные/мезенхимальные стволовые клетки (МСК). С ними все гораздо менее однозначно. Изначально их обнаруживали в красном костном мозге и жире и считали предшественниками разных соединительнотканных типов клеток: кости, жира, хряща, сухожилий и так далее. Потом оказалось, что в некоторых условиях из них можно получать мышцы и нейроглию (вспомогательные элементы нервной ткани). А еще позже выяснилось, что подобные клетки есть во множестве тканей, но сильно отличаются по свойствам. Поэтому сейчас многие гистологи считают, что как таковых МСК не существует: вместо этого в каждой ткани они выделяют свою группу стволовых элементов: например, мультипотентные мезенхимные стромальные клетки жировой ткани с некоторыми свойствами МСК. Дьявольские детали и побочные эффекты Со стволовыми клетками нередко связаны весьма неприятные побочные эффекты. Например, что будет, если введенные пациенту эмбриональные стволовые клетки дадут начало любым видам клеток внутри взрослой ткани? Ответ на это дает история Джима Гэссa, незадачливого американца, который решил воспользоваться клеточной терапией для восстановления после инсульта. У него была парализована левая нога и ослабла левая рука, и чтобы вернуть им подвижность, он ездил по миру и обращался в разные клиники стволовых клеток. В одной из них ему ввели эмбриональные клетки в спинномозговой канал, где они образовали опухоль, лишив Гэсса способности передвигаться и контролировать мочеиспускание. Забегая вперед, скажем, что историй лечения эмбриональными стволовыми клетками с хорошим концом в литературе не встречаются. Фетальные клетки, являющиеся «продуктом» развития эмбриональных, активнее делятся, поэтому клиникам проще использовать их в терапевтических целях. К сожалению, результат все равно может выйти из под контроля. Известна по меньшей мере одна такая история — о мальчике из московской больницы, которому, в попытках справиться с врожденной нейродегенеративной болезнью, вводили фетальные нервные стволовые клетки в мозг. К счастью, это не привело к параличу, но в его нервной ткани выросла опухоль из донорских клеток. На момент публикации отчета она выглядела доброкачественной, но продолжала медленно расти. Стоит ли говорить, что желаемого эффекта врачи не добились. С более специфичными стволовыми клетками типа МСК тоже не все так просто. Хоть представления гистологов об МСК и эволюционируют, но клиническая практика за ними не успевает. То и дело можно встретить сообщения о том, что МСК пытаются использовать в разных видах терапии, и это тоже иногда кончается печально. Так, например, Scientific American рассказывал историю женщины, которая согласилась на инъекцию МСК под кожу лица (видимо, в надежде избавиться от морщин), а заработала лишнюю кость в глазу. Подведем промежуточный итог: просто «стволовых клеток» не существует, их имеет смысл рассматривать только по отношению к конкретной ткани и органу. Поэтому рассчитывать, что они «восстановят силы организма» или «справятся со всеми болезнями» не только наивно, но и опасно. Непохожие и неуправляемые Но что мы делаем не так? Почему стволовые клетки, которые внутри организма человека естественным образом помогают восстанавливать повреждения, в руках врачей и незадачливых косметологов часто превращаются в опасное оружие? Все дело в том, что у любых стволовых клеток есть серьезные ограничения на применения. И если для некоторых типов стволовых клеток это означает, что нужно очень внимательно следить за тем, как и куда их вводят, то для других эти ограничения настолько сильны, что фактически не дают врачам права их использовать вообще. 1.Туморогенность. Все без исключения стволовые клетки обладают двумя свойствами: они умеют размножаться и дифференцироваться, то есть превращаться в другие типы клеток. Внутри каждого органа это регулируется сложной системой взаимодействий с соседними клетками, межклеточным веществом и сигналами из крови. Если же мы вводим клетки в орган искусственно, мы никак не можем проконтролировать, что там с ними будет происходить. Отсюда и опухоли — результат незапланированного размножения клеток, и кость в глазу — плод дифференцировки в «неправильном» направлении. Чем больше возможностей у стволовой клетки, тем выше ее туморогенность. Именно поэтому эмбриональные и фетальные стволовые клетки едва ли когда-то будут использоваться в медицине — риски слишком высоки. К тому же, здесь вмешиваются этические соображения: чтобы эти клетки добыть необходимо разрушить или травмировать зародыш человека, а это во многих странах крайне сложно сделать законным путем. У «взрослых» стволовых клеток, например, гемопоэтических и мезенхимных, с этой точки зрения шансы на клиническое применение гораздо выше: они не настолько активно делятся, чтобы образовать опухоль, да и спектр возможных производных у них заметно уже. 2. Иммуногенность. Даже если на секунду забыть об этике, эмбриональные и фетальные стволовые клетки — это клетки другого человека, то есть в организме реципиента их производные могут вызвать иммунный ответ. Так же как вызывают, например, трансплантируемые органы. Со взрослыми стволовыми клетками, которые можно получить от самого пациента, есть другая беда: их, как правило, в организме довольно мало. И если стволовых клеток жировой ткани еще можно набрать достаточно для восстановления глубоких слоев кожи, то собственных стволовых клеток мышцы едва ли хватит на починку сердца. К тому же, в некоторых случаях собственные стволовые клетки гибнут, например, после химиотерапии, или в результате дегенеративных болезней. Хорошим решением могло бы стать репрограммированние. Эту технологию предложили японские ученые Такахаши и Яманака в середине 2000-х годов, за что позже и получили Нобелевскую премию. Суть ее в том, что любую клетку взрослого организма можно «вернуть назад» и получить из нее аналог эмбриональной стволовой клетки — индуцированную плюрипотентную стволовую клетку (ИПСК). Этот метод решил бы этические вопросы и проблему иммуногенности, ведь каждый пациент мог бы рассчитывать на собственные стволовые клетки. Правда, как показывают эксперименты на животных, даже такие клетки вызывают иммунный ответ (видимо, накапливают мутации в ходе репрограммирования). Кроме того, их сложно получить в больших количествах. Технология пока не очень эффективна, поэтому успешно репрограммируются буквально несколько процентов от исходного числа клеток. 3. Точечное введение. Даже если представить себе, что мы получили из человеческого организма достаточное количество нужных нам стволовых клеток (например, мезенхимных), которые не вызывают иммунной агрессии и не образуют опухолей, и подтвердили их свойства (как раз в случае с мезенхимными это особенно важно), это еще не означает, что все пройдет хорошо. Клетки, которые мы вводим в организм, должны каким-то образом добраться до места назначения. Безопаснее всего ввести клетки в кровь, но тогда мы не можем рассчитывать, что они не осядут в каком-нибудь случайном органе. Если же мы вводим клетки напрямую в место повреждения, то где гарантия, что они его не усугубят? Именно это неоднократно происходило в самых разных клиниках, которые обещали лечить мезенхимальными стволовыми клетками отслоение сетчатки. Клетки вводили внутрь хрусталика, а в результате образовывались рубцы, отслоение усиливалось и пациенты теряли остатки зрения. Опасность может подстерегать даже с вроде бы понятными гемопоэтическими клетками: известны случаи, когда лечение системной красной волчанки закончилось опухолями в почками — видимо, из-за неправильного точечного введения. 4. Спорная эффективность. Наконец, даже если мы добыли стволовые клетки и нашли способ доставить их аккуратно по месту действия, нет никакой гарантии, что они это действие произведут. Здесь классическим примером может стать давний спор по поводу стволовых клеток сердца. Одно время считалось, что они существуют, и были запущены несколько клинических испытаний по лечению сердечной недостаточности. Потом, присмотревшись внимательнее, коллеги нашли у их первооткрывателя, Пьетро Анверсы, множество фальсификаций, и десятки его статей отозвали из журналов. Однако, судя по результатам доклинических испытаний, какой-то эффект разные стволовые клетки на сердце все-таки оказывают. И недавно американские ученые разобрались наконец, что происходит: судя по всему, гемопоэтические и мезенхимные стволовые клетки при введении в сердце подавляют там воспалительный процесс, и это ускоряет восстановление мышцы. Но при этом сами по себе ни стволовые клетки, ни их производные в сердечную ткань не встраиваются. Таким образом, случаев, в которых мы точно понимаем, как действуют стволовые клетки и терапия с их участием, не так много. Строго говоря, их ровно два. Первый — это гемопоэтические стволовые клетки. Их можно пересаживать от донора (трансплантация костного мозга), и тогда они восстанавливают систему кроветворения, или же можно с помощью генной инженерии «чинить» собственные клетки пациента, если они несут какую-нибудь наследственную мутацию. При этом у пациента забирают собственные клетки, вводят в них недостающую копию гена или разрушают имеющуюся, размножают клетки и возвращают обратно. Некоторые такие методы — для борьбы с бета-талассемией и тяжелым комбинированным иммунодефицитом — уже одобрены в Европе, а в США недавно появились первые примеры пациентов, которых таким образом вылечили от серповидноклеточной анемии. Второй случай «понятной» терапии стволовыми клетками — это методы, в которых мезенхимные стволовые клетки используют не по прямому назначению. Поскольку они снижают уровень воспаления в ткани, их применение одобрено в Канаде для профилактики осложнений после пересадки костного мозга, а в Европе — как средство от болезни Крона, воспалительной патологии кишечника. Все остальные случаи лечения стволовыми клетками пока нельзя считать клинически эффективными. Что можно и чего нельзя? Клеточная терапия — относительно новое направление, поэтому в области законодательного ее регулирования во многих странах творится путаница. В России, например, закон «О биомедицинских клеточных продуктах» вступил в силу с 1 января 2017 года. Теперь каждый, кто собирается предлагать пациентам лечение стволовыми клетками, должен подтвердить качество своего продукта (включая тех, кто уже занимались этим раньше). В ноябре 2019 года на конгрессе, посвященном регенеративной медицине, было объявлено о том, что появились первые люди, которые уполномочены сертифицировать новые клеточные продукты. Соответственно, официальное коммерческое лечение стволовыми клетками (за исключением гемопоэтических, которые считаются пересадкой органа или ткани, поэтому регулируются другими законами) в России пока одобрить просто не успели. В то же время, простой поиск в интернете выдает множество российских клиник, которые предлагают с помощью стволовых клеток (чаще всего, мезенхимных) лечить самые разные болезни: от инфарктов и инсультов до синдрома Дауна. Судя по всему, все эти терапии сейчас просто нелегальны, даже если не учитывать того, что у них нет доказанной эффективности, и того, что сложно представить себе, как они вообще могли бы действовать. Рисунок 3. Количество клиник, предлагающих лечение стволовыми клетками, в разных странах. 

Некоторые такие клиники предлагают лечение стволовыми клетками за рубежом, однако важно понимать, что и в других странах есть трудности с регулированием этой области. Например, во многих странах Юго-Восточной Азии терапия стволовыми клетками регламентирована недостаточно, то есть фактически с пациентом можно сделать что угодно. Но и в странах с более строгим законодательством легко попасться на непроверенную методику: в США в 2016 году насчитали 570 клиник, применявших клеточную терапию без доказанной эффективности. Они использовали как гемопоэтические стволовые клетки, так и мезенхимные, а также эмбриональные и даже индуцированные плюрипотентные. Лечить предлагалось травмы, проблемы со зрением и кожей, диабет, импотенцию и много других патологий. Многие из таких клиник работают и по сей день, обходя закон разными способами. Одни, например, рекламируют свою терапию как «одобренную FDA» (американским аналогом Минздрава), хотя формально это не так. Другие предлагают пациентам лечение как часть клинических испытаний, но при этом стандарты проведения испытаний не соблюдают. Есть примеры и обратной политики: в Японии, например, создание клиник регенеративной медицины не преследуется, а приветствуется, и даже приняты законы, которые облегчают одобрение клеточной терапии. Для того, чтобы клиника могла лечить стволовыми клетками, достаточно одобрения небольшой комиссии (в которую нередко входят врачи из самой клиники), а для того, чтобы продавать свою методику в другие центры по всей стране, достаточно небольшого клинического испытания. Многие ученые высказывают свои возражения и считают, что это размывает стандарты клинических испытаний во всей области, тем не менее, по подсчетам журнала Nature, более трехсот клиник в Японии предлагают так называемое «негомологичное» лечение стволовыми клетками — то есть их используют не в той ткани, откуда они были получены. Как «приручить дракона»? Складывается странная ситуация. С одной стороны, стволовые клетки — потенциально очень полезная вещь с широким спектром возможностей. С другой стороны, их еще не научились правильно и безопасно использовать, и большинство методов, которые сегодня предлагают клиники, непроверенные и ненадежные. И шансы на то, что они станут надежнее, невелики, поскольку проблемы с туморогенностью, иммуногенностью и управлением дифференцировкой стволовых клеток никуда не денутся. В такой ситуации кажется, что лучшее решение—- не лечить никого стволовыми клетками (кроме, разве что, гемопоэтических). Во многих случаях достаточно взять из ткани пациента нестволовые клетки, которые еще способны к делению, размножить их в лаборатории и вернуть обратно. По такому принципу действуют, например, одобренные в США методы лечения глубоких ран, восстановления хряща или разглаживания морщин. Точно так же в Европе научились из них выращивать роговицу и хрусталик (хотя последний метод еще не одобрили официально). Если же подходящих клеток в организме пациента нет, то можно использовать производные стволовых клеток, иными словами, забирать у пациента стволовые клетки, выращивать из них участок ткани и трансплантировать обратно. Официально одобренных методов лечения, которые были бы так устроены, пока нет, но идут клинические испытания. Из индуцированных плюрипотентных клеток получают предшественники нейронов для лечения болезни Паркинсона (про эту историю мы недавно писали в дайджесте — Прим. ред), клетки поджелудочной железы — для компенсации диабета, пигментный эпителий — для восстановления сетчатки, и лимфоциты — для борьбы с лейкозом. Глядя на этот список, мы можем надеяться, что стволовые клетки однажды сослужат нам службу — но не скоро, не напрямую, и с большими предосторожностями. Автор: Полина Лосева, биолог, научный журналист, автор книги «Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться».