В игре рассказывается о семье Симпсонов и горожанах Спрингфилда, которые сталкиваются со странными событиями, происходящими в городе.

Впоследствии Симпсоны выясняют, что пришельцы Кэнг и Кодос снимают реалити-шоу, в главной роли которого выступает население Спрингфилда. Чтобы сделать шоу более интересным, пришельцы вливают напиток Базз Кола (англ. Buzz Colа) в водохранилище Спрингфилда, отчего люди, выпившие его, сходят с ума. Но с помощью Профессора Фринка Гомеру Симпсону удаётся разрушить корабль пришельцев, в результате чего Спрингфилд и его жители приходят в норму[4].
Игра получила довольно хорошие оценки от игровых критиков. Больше всего им понравилась сама идея интерпретации мультсериала в качестве компьютерной игры, а также то, что она является пародией на Grand Theft Auto III. Также положительные отзывы были направлены в сторону геймплея и графики игры. В 2004 году The Simpsons Hit & Run стала лучшей компьютерной игрой года по версии фестиваля «Nickelodeon Australian Kids' Choice Awards». На июнь 2007 года по всему миру было продано более трёх миллионов копий игры[5].