Известно ли Вам, что такое «точки контроля» клеточного цикла?

В рубрике «Homo doctus» мы представляем ученых, удостоенных Нобелевской премии за уникальные открытия в сфере медицины и пути становления человеческой мысли в этом направлении.

Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2001 году разделили американец Лиланд Хартуэлл и два британца - Тимоти Хант и Пол Нерс за открытие генетических и молекулярных механизмов регуляции клеточного цикла - процесса, который имеет важнейшее значение для роста, развития и самого существования живых организмов.

Все живые существа состоят из клеток. У взрослого человека насчитывается около ста триллионов клеток, и все они произошли от одной яйцеклетки после длинной цепочки последовательных делений. Процесс этот идет постоянно: старые клетки умирают, а их место занимают новые. Чтобы клетка смогла разделиться, она должна увеличиться в размере, изготовить копии своих хромосом и отдать их двум дочерним клеткам. Эти стадии составляют единый клеточный цикл. Очень важно, чтобы разные фазы цикла были взаимно согласованы. Ошибки в координации приводят к нарушениям: хромосомы или их части могут быть потеряны, перепутаны или разделены между дочерними клетками неравным образом.

То, что клетки размножаются делением, известно уже более ста лет, однако молекулярные механизмы, лежащие в основе клеточного цикла, оставались неясными до начала 1970-х годов, когда появились пионерские исследования Ли Хартуэлла. Ему удалось выяснить, какие гены регулируют клеточный цикл обычных пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae, и получить их мутантные штаммы, которые прекращали деление при изменении температуры. Хартуэлл идентифицировал более ста генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла, в том числе ген CDC28, называемый "стартовым". Именно этот ген инициирует процесс копирования ДНК на стадии, предшествующей делению клетки. Ученый показал, что хотя разные стадии клеточного цикла контролируются разными генами, между ними существует поразительная взаимосвязь: последующая стадия не начинается, пока не закончена предыдущая. Изучив чувствительность дрожжевых клеток к облучению, Хартуэлл в конце 80-х годов ввел понятие "чекпойнта", то есть контрольной точки, в которой клеточный цикл приостанавливается, чтобы проверить, все ли в порядке. «Точки контроля» клеточного цикла представляют собой механизм, который предохраняет делящиеся клетки от летального митоза, останавливая деление и давая время системе репарации для восстановления повреждений ДНК. Вполне вероятно, что многие формы рака связаны со сбоями, происходящими в этих контрольных точках.

Пол Нерс, как и Хартуэлл, проводил эксперименты с дрожжами, но использовал другую их разновидность, Schizosaccharomyces pombe. Они - весьма отдаленные родственники пекарских дрожжей. Применяя генетический подход, разработанный Хартуэллом, Нерс установил, что ген, выполняющий функцию стартового, кодирует фермент из семейства циклинзависимых киназ (CDK). Этот фермент как бы ведет клетку по клеточному циклу, стимулируя химическую модификацию других белков. В 1987 году Нерс выделил соответствующий ген в клетках человека.

Вкладом Тима Ханта стало открытие циклинов - нового класса белков, которые играют ключевую роль в управлении делением клеток. Циклины названы так потому, что их концентрация изменяется периодически в соответствии со стадиями клеточного цикла, в частности, падает перед началом деления клетки. Хант обнаружил первый циклин в начале 1980-х годов, во время опытов с икрой лягушек и морских ежей. Позднее циклины были найдены и в других живых существах, и оказалось, что эти белки мало изменились в ходе эволюции. Циклины регулируют активность CDK.

Удивительно то, что механизм управления клеточным циклом почти не изменился в процессе эволюции и дошел от простых дрожжевых клеток до человека в "законсервированном" виде.

Биомедицинские перспективы сделанных открытий - это, прежде всего, разработка новых методов диагностики и лечения рака. Уже установлено, что в некоторых опухолях содержание CDK выше нормы, а значит, вещества, подавляющие их активность, могут стать основой противоопухолевых лекарственных средств нового поколения.