В недавно опубликованных исследованиях подробно описывается биохимический процесс, лежащий в основе исследовательской терапии Sotatercept (Сотатерцепта ACE-011) компании Acceleron Pharma для потенциального лечения людей с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).

Результаты, недавно опубликованные в клиническом исследовании PULSAR Phase 2 ( NCT03496207 ), получены на двух моделях ЛАГ у крыс, дают обоснование для положительных top-line результатов, показывающих, что терапия ослабила нагрузку на сердце и улучшила физическую работоспособность пациентов с ЛАГ.
Исследование было опубликовано в журнале Science Translational Medicine в статье под названием «ACTRIIA-Fc восстанавливает баланс между активином / GDF и передачей сигналов BMP при легочной гипертензии».
Препарату Сотатерцепт был предоставлен статус орфанного препарата и обозначение прорывной терапии Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA). Сотатерцепт предназначен для связывания и захвата белков из семейства Трансформирующего ростового фактора бета (TGF-beta).
Эти белки играют роль в регуляции пути костного морфогенного белка (BMP), важного участника для поддержания структуры кровеносных сосудов в легких. Предполагается, что улавливание TGF-бета-белков восстанавливает баланс передачи сигналов BMP и обращает ремоделирование кровеносных сосудов, связанное с ЛАГ.
Хотя роль BMP и TGF-бета в ЛАГ была уже хорошо описана, ученые не имеют четкого представления о важности других белков, которые имеют общие рецепторы с BMP и TGF-бета, включая белки, известные как активины, а также факторы роста и дифференцировки (GDF), которые были обнаружены в легких людей с ЛАГ.
Для дальнейшего изучения роли этих белков команда во главе с исследователями из Гарвардской медицинской школы в Бостоне создала версию Сотатерцепт для грызунов под названием ACTRIIA-Fc - предназначенную для связывания и захвата активина A, активина B, GDF8 и GDF11. ACTRIIA-Fc затем тестировали на клетках и моделях крыс с ЛАГ.
В отличие от белков, ассоциированных с BMP-путем, активин и GDF-белки участвуют в сигнальном пути ACTRIIA, который, как полагают исследователи, способствует ремоделированию кровеносных сосудов.
Команда сначала установила, что ACTRIIA-Fc подавляет рост клеток гладких мышц легочной артерии и клеток эндотелия легочных микрососудов - типов клеток, которые выстилают внутреннюю часть кровеносных сосудов.
В крысиной модели ЛАГ, крысы, подвергшиеся воздействию химического монокроталина, вызывающего легочную гипертензию, регулярно получавшие ACTRIIA-Fc (профилактическое лечение), показали улучшение кровотока (гемодинамика), снижение легочного давления, уменьшение чрезмерного роста мышц правого желудочка (гипертрофия) сердца, улучшение функции правого желудочка и ослабление ремоделирования сосудов.
Для сравнения, крысы с ЛАГ, получавшие Revatio (силденафил, выпускаемый компанией Pfizer) - стандартную терапию ЛАГ, которая расширяет кровеносные сосуды (вазодилататор), имели более скромные результаты воздействия на кровоток и не имели снижения ремоделирования сосудов.
Отсроченное лечение ACTRIIA-Fc, назначенное через четыре недели после воздействия монокроталина, эффективно снижало легочную гипертензию во всех испытанных дозах.
Во второй модели крыс (SU-Hx), известной как прогрессирующая ЛАГ, имитирующая тяжелое заболевание человека, профилактическое лечение ACTRIIA-Fc нормализовало легочное давление и уменьшило рост мышц кровеносных сосудов по сравнению с необработанными крысами.
У крыс, получавших лечение после пятинедельного ожидания лечения, позволившего перейти ЛАГ в тяжелую стадию, ACTRIA-Fc обратила вспять существующую легочную гипертензию и гипертрофию правого желудочка. Препарат также уменьшал количество закупоренных кровеносных сосудов и толщину стенок сосудов. Эти эффекты не были замечены у крыс, получавших Revatio.
В целом, «ACTRIIA-Fc раскрывает неожиданно заметную роль GDF8, GDF11 и активина в качестве факторов, вызывающих легочные сосудистые заболевания», - пишут исследователи.
«Мы продемонстрировали, что мышиный вариант Сотатерцепта перебалансирует передачу сигналов [BMP и TGF-бета] для улучшения гемодинамики и ослабления ремоделирования сосудов, в то же время показывая, насколько велика роль активина A, активина B, GDF8 и GDF11 в качестве движущих факторов легочных сосудистых заболеваний», - сказал в своем пресс-релизе Paul B. Yu, доктор медицинских наук, ведущий автор исследования и доцент Гарвардской медицинской школы.
Jay T. Backstrom, доктор медицинских наук, исполнительный вице-президент и руководитель отдела исследований и разработок в Acceleron, добавил: «Публикация исследований Paul Yu’s подчеркивает важность биологии суперсемейства TGF-бета для основной патологии легочных сосудистых заболеваний и обеспечивает поддержку биологической активности Сотатерцепта при ЛАГ».
Acceleron также изучает влияние Сотатерцепта во 2 фазе клинического испытания SPECTRA ( NCT03738150 ) - открытого, проводимого в одной группе исследования, в котором изучается влияние Сотатерцепта и стандартной медицинской помощи на взрослых пациентов с ЛАГ. Согласно существующим данным, в настоящее время испытание набирает участников в США.
"Основываясь на наших последних результатах клинических испытаний, подтверждающих правильность концепции, мы с большим энтузиазмом относимся к потенциалу Сотатерцепта как новой терапии для пациентов с ЛАГ”, - сказал Backstrom. "Это исследование вносит дополнительную уверенность и ясность в основную биологию, лежащую в основе гипотетического механизма действия Сотатерцепта, когда мы формируем наши клинические планы развития в легочном направлении.” https://pulmonaryhypertensionnews.com/2020/05/20/sotatercept-biochemical-processes-mechanism-action-rat-model-support-pulsar-human-trial Примечание: Ассоциация больных легочной гипертензией и Pulmonary Hypertension News - это строго новостные и информационные сайты о болезни. Он не предоставляет медицинских консультаций, диагностики или лечения. Этот контент не предназначен для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному медицинскому работнику по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть в отношении состояния здоровья. Никогда не пренебрегайте профессиональным медицинским советом и не откладывайте его поиск из-за того, что вы прочитали на этом сайте. Мнения, выраженные в этой колонке, не являются мнением Ассоциации больных легочной гипертензией, Pulmonary Hypertension News или компании, BioNews Services.