аннотация

Увеличение заболеваемости метаболическими заболеваниями (, например, диабетом и ожирением ), серьезно сказалось на здоровье человека и безопасности жизни во всем мире. Очень важно найти эффективные лекарства от природных соединений для лечения метаболических заболеваний. Берберин ( BBR ), важный четвертичный бензилизохинолиновый алкалоид, существует во многих традиционных лекарственных растениях. В последние годы ББР получил широкое внимание благодаря своему хорошему потенциалу в лечении метаболических заболеваний. В целях содействия фундаментальным исследованиям и клиническому применению ББР, этот обзор содержит своевременное и всестороннее резюме фармакологических и клинических достижений ББР в лечении пяти метаболических заболеваний, включая сахарный диабет 2 типа, ожирение, безалкогольная жировая болезнь печени, гиперлипидемия и подагра.Как на животных, так и в клинических исследованиях доказано, что ББР оказывает хорошее терапевтическое воздействие на эти пять метаболических заболеваний. Терапевтические эффекты ББР основаны на регулировании различных метаболических аспектов и патофизиологических процедур. Например, он может способствовать секреции инсулина, улучшать резистентность к инсулину, ингибировать липогенез, облегчать фиброз жировой ткани, снижать стеатоз печени и улучшать нарушения микробиоты кишечника. В совокупности BBR может быть хорошим и многообещающим кандидатом на лекарства для лечения заболеваний обмена веществ. Для дальнейшего подтверждения его молекулярных механизмов и мишеней необходимы дополнительные исследования, особенно клинические испытания. Кроме того, для оценки эффективности и безопасности ББР при лечении этих метаболических заболеваний необходимы крупномасштабные, долгосрочные и многоцентровые клинические испытания.
1. Введение
Метаболические заболевания, включая диабет, ожирение, безалкогольное жировое заболевание печени ( NAFLD ), гиперлипидемия, и подагра стали главными общественное здравоохранение выпуски по всему миру [1]. В последние годы наблюдается тенденция к росту метаболических заболеваний [2]. Диабет стал девятой по значимости причиной смерти во всем мире. Согласно статистике Международной федерации диабета [3], 425 миллионов взрослых имели диабет в 2017 году, из которых более 90% имели сахарный диабет 2 типа ( T2DM ). По оценкам, к 2045 году диабет будет у 629 миллионов человек. Кроме того, распространенность избыточного веса и ожирения продолжает расти во всем мире. В 2015 году 1,9 миллиарда и 609 миллионов взрослых имели избыточный вес и ожирение, соответственно, что составляло 39% населения мира [4,5]. НАЖБП является одной из причин растущего числа цирроз печени и случаи рака печени. Общая распространенность НАЖБП в Азии в 2019 году составила 29,62% [6]. Гиперлипидемия была прочно установлена в качестве основного фактора риска для различных сердечно-сосудистых заболеваний [7]. В Соединенных Штатах около 53% взрослых страдают гиперлипидемией [8]. Кроме того, подагра является наиболее распространенной и сложной формой воспалительный артрит это вызывает мучительную боль и ухудшает качество жизни пациентов [9]. Недавнее исследование показало, что распространенность подагры составляет 1% – 4%, а ее заболеваемость составляет 0,1% – 0,3% во всем мире [9].
Современная терапия метаболических заболеваний включает вмешательства в образ жизни, сбалансированное питание, соответствующие упражнения и использование фармакологических наркотики [10]. В последние годы был достигнут значительный прогресс в использовании лекарств, таких как biguanides, сульфонилмочевины, статины, а также глюкокортикоиды, для лечения метаболических заболеваний. Тем не менее, эти препараты все еще имеют некоторые ограничения из-за неблагоприятных последствий, таких как желудочно-кишечный расстройства, гипогликемия, дисфункция печени, миалгия, увеличение веса и сердечно-сосудистые повреждения [[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]]. Поэтому поиск эффективных лекарств от натуральных продуктов для лечение метаболических заболеваний привлекает все большее внимание [14]. берберская ( BBR ) является важным четвертичным benzylisoquinoline алкалоид встречается во многих широко используемых лекарственные растения, такие как Coptis chinensis Франш, Берберис вульгарис L. и Берберис Аристата DC. [15]. BBR используется в традиционных медицинских системах в Китае и Индии более 3000 лет [16,17]. В индийской аюрведической системе BBR традиционно использовался для лечения различных инфекций ушей, глаз и рта; залечить раны; лечение геморрой, расстройство желудка, а также дизентерия; или лечить нарушения матки и влагалища [18]. В традиционная китайская медицина, BBR использовался для лечения диареи и кишечные паразиты [19,20]. В последние годы многочисленные исследования сообщили, что BBR имеет очевидное гипогликемический, гиполипидемия, противоожирение, гепатопротективная и противовоспалительная активность [15,21]. Поэтому BBR считается одним из наиболее перспективных натуральных продуктов для лечения заболеваний обмена веществ. В этом обзоре мы предоставляем своевременное и всестороннее резюме фармакологических достижений и клинических данных ББР при лечении некоторых метаболических заболеваний, включая T2DM, ожирение, НАЖБП, гиперлипидемию, и подагра. Этот обзор предоставит ценную справочную информацию для фундаментальных исследований, разработки лекарств и клинического применения ББР при лечении метаболических заболеваний.
2. Химические характеристики и источники растений ББР
BBR стабильный четвертичный амин изохинолин алкалоид с молекулярной формулой С20H18НЕТ4+( 16,17-диметокси-5,7-диокса-13-азонипентацикло [ 11.8.0.02,10.04,8.015,20 ] henicosa-1 ( 13 ), 2,4 ( 8 ), 9,14,16,18,20-октаен ) и молекулярный вес 336,37 г / моль (Рис. 1). BBR представляет собой желтый кристаллический порошок и имеет очень горький вкус [22]. Свободный ББР может медленно растворяться в воде, легко растворим в горячем этаноле и практически не растворим в низкополярных органических растворителях, таких как бензол и хлороформ. Его гидрохлорид менее растворим в воде и легче растворяется в кипящей воде, тогда как его сульфат и фосфат относительно растворимы в воде [22,23]. Метанол, этанол и водный или подкисленный метанол являются наиболее часто используемыми растворителями для извлечения ББР из лекарственные растения [17]. Метод извлечения ББР добился больших успехов в последние годы. В дополнение к классическим методам экстракции, таким как экстракция сокслета, перколяция и мацерация, некоторые новые методы, такие как экстракция сверхкритической жидкости, экстракция с помощью микроволновой печи и экстракция сверхвысокого давления, также использовались для извлечения BBR [17,24]. В настоящее время экстрагированный BBR используется в качестве сырья для приготовления пероральных таблеток или капсулы для клинического использования [25].
Рис. 1
Скачать : Загрузить изображение в высоком разрешении ( 319 КБ )
Скачать : Скачать полноразмерное изображение
Рис. 1. Химическая структура ( A ) берберина и его основных растительных источников ( B корневище из C. chinensis; C, стеблевая кора B. kansuensis).
BBR можно легко получить из традиционных лекарственных растений. Широко распространен в корне, корневище, стебель или стеблевая кора некоторых лекарственных растений (Таблица 1), например берберский Kansuensis C.K.Schneid. ( Berberidaceae ), Coptis Chinensis Франка. ( Ranunculaceae ), Coscinium fenestratum ( Goetgh. ) Colebr. ( Menispermaceae ), Argemone mexicana L. ( Papaveraceae ), и Phellodendron amurense Rupr. ( Rutaceae ). Род берберский является наиболее широко распространенным природным источником ББР. Содержание ББР в этих лекарственных растениях сильно варьируется от 0,05 мг / г до 96,10 мг / г. Среди зарегистрированных растений, C. chinensis имеет самую высокую концентрацию BBR, за которой следует Coptis teeta и Берберис азиатика.
========================
3. Фармакологическая активность и механизм ББР против метаболических заболеваний
Многие эксперименты на животных доказали, что ББР обладает хорошими биологическими эффектами против метаболические заболевания (Рис. 2). Этот обзор систематически обобщает фармакологическую активность и соответствующие молекулярные механизмы ББР в лечение из пяти метаболических заболеваний, а именно, T2DM, ожирение, НАЖБ, гиперлипидемия, и подагра.
=================================
3,1. T2DM
Еще в 1986 году BBR выставлялся гипогликемический эффекты в аллоксан диабетические мыши и спонтанно диабетические KK мыши [43]. С тех пор многочисленные исследования подтвердили его антидиабетическую активность и обнаружили различные механизмы, включая продвижение секреция инсулина, снижение резистентности к инсулину, ингибирование глюконеогенез, продвижение поглощение глюкозы и гликолиз, улучшение воспаления, ингибирование нескольких ключевых ферментов и регуляция кишечная микробиота расстройства. Основные цели, модулированные BBR, показаны в Рис. 3.
Рис. 3
Скачать : Загрузить изображение в высоком разрешении ( 950KB )
Скачать : Скачать полноразмерное изображение
Рис. 3. Потенциальные механизмы BBR при лечении T2DM. BBR оказывает положительное влияние на T2DM путем модуляции отмеченных целей. В частности, BBR способен повысить чувствительность к инсулину и улучшить секрецию инсулина. ББР индуцирует гликолиз путем активации AMPK путь и увеличение GLUT1 и GLUT4 транслокация. BBR уменьшает выражение PEPCK и G6Pase ген для подавления глюконеогенеза. BBR уменьшает выработку провоспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-1β, TLR4, TNF-α и др. Стрелки вверх указывают на увеличение или активацию, а стрелки вниз указывают на уменьшение или подавление.
3.1.1. BBR способствует секреции инсулина
Несколько исследований in vitro показали, что BBR может способствовать образованию стимулируемой глюкозой секреции инсулина ( GSIS ). Сообщалось, что BBR ( 1 – 10 мкмоль / л ) способствовал секреции инсулина в клетках HIT-T15 и мышином островки поджелудочной железы в зависимости от дозы [44]. BBR оказал инсулинотропный эффект и увеличил пролиферацию и выживание клеток Мин6 за счет усиления субстрат рецептора инсулина 2 ( IRS2 ) -индуцированный инсулин / инсулиноподобный каскад передачи сигналов фактора роста-1 [45]. Точно так же Wang et al. обнаружил, что BBR может усиливать GSIS в изолированных островках крыс отчасти из-за увеличения экспрессии печеночного ядерного фактора 4 альфа ( HNF-4α ) и глюкокиназы активность [46].
Кроме того, исследование in vivo также показало, что BBR оказал положительное влияние на увеличение секреции инсулина поджелудочной железы, количества β-клеток, площади островков и отношения массы поджелудочной железы к телу у диабетических крыс [47]. Глюкагон, как пептид-1 ( GLP-1 ), представляет собой гормон, полученный из кишечника, секретируемый из клеток L кишечника [48]. GLP-1 обладает биологическими эффектами, такими как продвижение секреции инсулина, ингибирование глюкагон высвобождение и опорожнение желудка, а также стимуляция пролиферации β-клеток поджелудочной железы [[ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]]. Lu et al. продемонстрировал, что BBR может способствовать секреции амидов GLP-1 в streptozotocin ( STZ ) -индуцированные диабетические крысы [49]. Аналогичным образом, другое исследование показало, что лечение ББР в течение 8 недель может значительно снизить уровень глюкозы в крови натощак ( FBG ) и повысить уровень GLP-1 в плазме у диабетических крыс [48].
3.1.2. BBR облегчает резистентность к инсулину
BBR может снизить резистентность к инсулину через протеинкиназа С ( PKC ) -зависимая выпрямление рецептора инсулина ( InsR ) экспрессия [51]. У крыс T2DM лечение BBR уменьшило FBG, увеличило чувствительность к инсулину, и расширил деятельность InsR мРНК и ФПК в печени [51]. Инь и соавт. установлено, что лечение ББР в течение 5 недель может повысить чувствительность к инсулину у диетических крыс с ожирением и снизить оценка гомеостатической модели индекс резистентности к инсулину ( HOMA-IR ) на 48% [52]. Кроме того, BBR также улучшил резистентность к инсулину в адипоциты, миотубы, а также кардиомиоциты. BBR ослабляла резистентность к инсулину, повышая активность AMP-активированной протеинкиназы ( AMPK ) в адипоцитах 3T3-L1 и миотубах L6, увеличивая транспорт глюкозный транспортер типа 4 ( GLUT4 ) в клетках L6 и уменьшение накопление липидов в 3T3-L1 адипоцитах [53,54]. Кроме того, BBR также снижал резистентность к инсулину в кардиомиоцитах H9c2, стимулируя активность AMPK [55].
3.1.3. ББР ингибирует глюконеогенез
Ингибирование печеночного глюконеогенеза играет важную роль в лечении T2DM. Фосфоенолпируваткарбоксикиназа ( PEPCK ) и глюкозо-6-фосфатаза ( G6Pase ) являются ключевыми ферментами в пути глюконеогенеза. Xia et al. обнаружил, что BBR значительно снижал FBG у диабетических крыс, непосредственно ингибируя глюконеогенез в печени [56]. В частности, BBR ингибировал митохондриальную функцию и уменьшал внутриклеточный АТФ, что приводило к снижению активности вилочного ящика O1 ( FoxO1 ). Впоследствии экспрессия ключевых глюконеогенных генов, включая PEPCK и G6Pase, была снижена, а глюконеогенез печени был подавлен. Кроме того, BBR ингибировал экспрессию PEPCK и G6Pase путем регулировки экспрессия белка печеночной киназы B1 ( LKB1 ) и AMPK и ингибирует транслокацию CAMP белок-связывающий элемент ответа ( CREB ) - регулируемый ко-активатор транскрипции 2 ( TORC2 ) в ядро клетки у STZ-индуцированных диабетических крыс [57]. Результаты показали, что BBR может ингибировать глюконеогенез путем регулирования LKB1 – AMPK – TORC2 сигнальный путь. Недавно Zhong et al. обнаружил, что BBR может снизить уровень глюкозы в крови, улучшить толерантность к глюкозе, и ингибировать глюконеогенез печени, блокируя путь глюкагона у мышей с диабетом, вызванных ob / ob и STZ [58]. BBR ингибировал фосфорилирование CREB в гепатоцитах и печени мышей ob / ob и, как следствие, подавлял глюконеогенные гены ( PEPCK и G6Pase ), чтобы уменьшить выработку глюкозы в печени.
3.1.4. BBR способствует поглощению глюкозы и гликолизу
Значительные доказательства доказали, что ББР увеличил поглощение глюкозы в отсутствие инсулина и улучшил метаболизм глюкозы через гликолиз в адипоцитах 3T3-L1, миотубах L6 и гепатоцитах HepG2 [[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]]. BBR стимулировал поглощение глюкозы независимо от действия инсулина в миотубах L6, активируя AMPK и его последующую мишень p38, активированную митогеном протеинкиназой ( p38 MAPK ). Увеличение отношения AMP / ATP может объяснить активацию AMPK [61]. Кроме того, BBR усилил поглощение глюкозы переносчиком глюкозы типа 1 ( GLUT1 ) в адипоцитах 3T3-L1, активировав белки GLUT1 по пути AMPK, не уменьшая экспрессию GLUT4 [59,62]. С другой стороны, BBR усилил метаболизм глюкозы, стимулируя гликолиз [52]. Увеличение гликолиза может быть связано с ингибированием глюкозооксид в митохондриях. Кроме того, было обнаружено, что BBR подавляет митохондрий дыхательная цепь комплекс I и, следовательно, ингибирует синтез АТФ и усиливает гликолиз. Повышенный гликолиз привел к увеличению потребление глюкозы в гепатоцитах HepG2 и C2C12 миотубы, независимые от активации AMPK [63].
3.1.5. ББР ингибирует воспаление
Существующие данные указывают на то, что воспаление играет потенциальную роль в патогенезе T2DM [64]. Некоторые воспалительные факторы участвуют в развитии резистентности к инсулину, такие как фактор некроза опухоли-α ( TNF-α ), интерлейкин-6 ( IL-6 ), IL-1, и виды активного кислорода [65]. Следовательно, ингибирование воспаления полезно для улучшения T2DM. BBR проявляет очевидную противовоспалительную активность in vitro и in vivo. У диабетических мышей или крыс лечение ББР значительно уменьшило экспрессию провоспалительных медиаторов и белки острой фазы, включая IL-6, IL-1β, TNF-α, белок-химиоаттрактант моноцитов-1 ( MCP-1 ), С-реактивный белок ( CRP ), индуцируемая оксид азота синтаза ( iNOS ), ядерный фактор-κB ( NF-κB ), циклооксигеназа-2 ( COX-2 ), химиокин ( C-C мотив ) рецептор 2 ( CCR2 ) и матрица металлопротеазы 9 ( MMP-9 ) [[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]].
BBR подавляет воспаление различными путями. Гонг и соавт. сообщили, что BBR может подавлять липополисахарид ( LPS ) -индуцированный ответ воспаления в макрофагах через Toll-подобный рецептор 4 / миелоидный фактор дифференцировки 88 / ядерный фактор-κB ( TLR4 / MyD88/NF-κB ) сигнальный путь [69]. Кроме того, противовоспалительные эффекты, проявляемые ББР у LPS-стимулированных макрофагов и мышей с эндотоксином, связаны с активацией путей AMPK и фактора, связанного с эритроидом-2, 2 ( Nrf2 ) [70]. Интересно, что AMPK работает выше по течению от Nrf2, а активация Nrf2, вызванная BBR, зависит от активности AMPK [70]. С другой стороны, путь MAPK также участвует в противовоспалительной активности BBR. BBR проявлял противовоспалительное действие в макрофагах, подавляя фосфорилирование MAPK, включая p38, внеклеточную киназу с регулируемым сигналом ( ERK ) и c-Jun N-концевую киназу ( JNK ), который зависит от активации AMPK [66]. Кроме того, BBR может ингибировать активатор белка 1 ( AP-1 ) связывание и, следовательно, снижение выработки провоспалительных цитокинов, таких как COX-2 [71].
3.1.6. ББР ингибирует несколько ключевых ферментов
Хорошо известно, что α-глюкозидаза, дипептидилпептидаза 4 ( DPP4 ) и ингибиторы протеин-тирозинфосфатазы 1B ( PTP1B ) являются потенциальными кандидатами для лечения T2DM [72]. α-глюкозидаза кишечный фермент, может разбить углеводы на моносахариды. Pan et al. обнаружил, что BBR эффективно уменьшает кишечник поглощение глюкозы ингибируя активность α-глюкозидазы [73]. В 3T3-L1 адипоцитах, ингибируется BBR PTP1B активность в зависимости от дозы, что впоследствии привело к увеличению фосфорилирования InsR и субстрата инсулинового рецептора-1 ( IRS-1 ), который, как считается, имитирует действие инсулина [74]. Кроме того, BBR был способен ингибировать DPP4 человека in vitro с полумаксимальной ингибирующей концентрацией ( IC50) 13,3 мкМ; этот эффект тесно связан с его гипогликемической активностью [75].
3.1.7. BBR улучшает дисбиоз кишечной микробиоты
кишка микробиота участвует в этиологии метаболических заболеваний, включая T2DM и ожирение [76,77]. Следовательно, регуляция микробиоты кишечника может быть новой стратегией лечения T2DM и его осложнений [76,78]. Цуй и соавт. продемонстрировал, что BBR фумарат показал гипогликемический эффект, регулируя микробиоту кишечника и метаболизм STZ-индуцированных диабетических крыс [79]. В частности, фумарат ББР значительно увеличил количество Bacteroidetes, Prevotellaceae, Clostridia, Lactobacillales, а также Alloprevotella но уменьшился бактериоидные, Rikenellaceae, Lachnospiraceae, а также Desulfovibrio. Точно так же ББР снизил уровень глюкозы в крови, регулировал состав кишечный микробиом, уменьшенный воспаление кишечника, и отремонтировал структуру кишечного барьера у мышей db / db [80]. BBR обогатил популяции короткоцепочечных жирных кислот ( SCFA ) - продуцирующих бактерий (, например., Butyricimonas, Coprococcus, Ruminococcus), уменьшил некоторые оппортунистические патогенные микроорганизмы ( например., Prevotella, Протеус) и увеличился на несколько пробиотики ( например., Lactobacillus, Akkermansia). Кроме того, Yue et al. сообщили, что BBR снизил резистентность к инсулину, способствуя катаболизму аминокислот с разветвленной цепью ( BCAA ) и уменьшая относительное содержание бактерий, продуцирующих BCAA, таких как Clostridiaceae, Streptococcus, а также Prevotella [81].
3,2. ожирение
Различные исследования сообщают о полезной роли ББР в лечении ожирения. Таким образом, анти-ожирение эффект ББР может быть связан с его уменьшением прироста веса, ингибированием адипогенез, продвижение жировая тканьтермогенез и расход энергии, уменьшение жировой ткани фиброз и воспаление, и регуляция кишечных микробиота расстройств (Рис. 4).
Рис. 4
Скачать : Загрузить изображение в высоком разрешении ( 931KB )
Скачать : Скачать полноразмерное изображение
Рис. 4. Потенциальные механизмы ББР в лечении ожирения. BBR подавляет экспрессию PPARγ, C / EBPα и SREBP-1c, что приводит к ингибированию адипогенеза. BBR способствует термогенезу BAT за счет увеличения транскрипции PRDM16 и UCP1 управляется активацией AMPK. BBR может ингибировать TGF-β1 / Smad3 сигнальный путь и уменьшить экспрессию HIF-1α для облегчения жировая тканьфиброз. Точно так же BBR снимает воспаление путем уменьшения провоспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-1β, TNF-α и т. Д. Стрелки вверх указывают на увеличение или активацию, а стрелки вниз указывают на уменьшение или подавление.
3.2.1. BBR ингибирует адипогенез и предотвращает индуцированное HFD ожирение
Исследования на животных предположили, что BBR может значительно снизить увеличение веса в диете с высоким содержанием жира ( HFD ) -индуцированной ожирением мышей или крыс без вмешательства в прием пищи [[ 82 ], [ 83 ], [ 84 ]]. Например, лечение ББР в течение 6 недель ( 150 мг / кг / сут, p.o.) значительно изменил увеличение массы тела у крыс, получавших HFD (P < 0,05 ) по сравнению с необработанными крысами, питаемыми HFD [82]. Кроме того, контроль адипогенеза считается потенциальной стратегией лечения ожирения. Пероксисомный рецептор, активируемый пролифератором γ ( PPARγ ) и CCAAT-инхансер-связывающие белки α ( C / EBPα ) являются факторами транскрипции, связанными с адипогенезом. исследования in vitro показали, что BBR может ингибировать дифференцировку и пролиферацию адипоцитов 3T3-L1 и накопление липидов, снижая уровни мРНК и белка PPARγ и C / EBPα [85]. Кроме того, уровни экспрессии других адипогенных ферментов и факторы транскрипции в адипоците 3T3-L1, включая стерольный регуляторный элемент-связывающий белок-1c ( SREBP-1c ), синтаза жирных кислот ( FAS ), ацетил-CoA карбоксилазы ( ACC ), ацил-CoA-синтаза ( ACS ), и липопротеиновая липаза, регулируются BBR [86]. В жировой ткани мышей, питающихся HFD, экспрессия генов, участвующих в липидный биосинтез также улучшено. После 4 недель введения BBR может уменьшить экспрессию ферментов, связанных с липогенезом, у мышей, получавших HFD, включая ACC и FAS [87]. Ингибирование адипогенеза у мышей с ожирением, индуцированным HFD, с помощью BBR сопровождалось подавлением экспрессии PPARγ и повышением регуляции GATA связывающий белок 3 ( GATA3 ) выражение [88]. Недавно сообщалось, что BBR значительно снижает жиростичность за счет подавления экспрессии галектина-3 [89]. Галектин-3 является членом семейства бета-галактозид-связывающего лектина, который может стимулировать дифференцировку и пролиферацию адипоцитов. Эти результаты показывают, что BBR может ингибировать адипогенез и уменьшать накопление жира, регулируя экспрессию адипогенных генов.
3.2.2. BBR вызывает термогенез коричневой жировой ткани ( BAT )
Жировая ткань играет ключевую роль в регуляции энергии гомеостаз. Белая жировая ткань отвечает за хранение избыточной энергии в виде триацилглицеролы, тогда как НДТ представляет собой термогенную ткань, ответственную за выработку энергии в виде тепла [90]. Следовательно, увеличение массы и активности НДТ и индуцирование термогенеза НДТ, как ожидается, будут многообещающими методами лечения ожирения. Wu et al. обнаружил, что лечение BBR может способствовать набору и активации BAT у мышей с ожирением, вызванных диетой [91]. В частности, BBR продвигал коричневый адипоцит дифференциация и термогенез НДТ за счет увеличения транскрипции гомологичного домена PRD1-BF1-RIZ1, содержащего 16 ( PRDM16 ), вызванного активацией AMPK. Аналогичным образом, другое исследование продемонстрировало, что BBR может снизить прибавку в весе, продвинуть термогенную программу в НДТ и увеличить расход энергии и адаптивный термогенез у мышей с ожирением db / db [92]. Эти эффекты могут быть связаны с его регуляцией неразъединенной транскрипции белка-1 ( UCP1 ) в коричневых и белых адипоцитах посредством активации AMPK и активируемого пролифератором пероксисомы рецептора-γ-коактиватора-1α ( PGC-1α ) набор [92].
3.2.3. BBR облегчает фиброз жировой ткани
Фиброз жировой ткани является отличительной чертой дисфункции жировой ткани, связанной с ожирением [84]. Wang et al. обнаружил, что BBR может улучшить связанный с ожирением фиброз жировой ткани, облегчая макрофаговую инфильтрацию и поляризацию, активируя путь AMPK и ингибируя трансформирующий фактор роста-β1 ( TGF-β1 )/Smad3 сигнализирует в белой жировой ткани HFD-индуцированных тучных мышей [83]. Аналогичным образом, недавнее исследование показало, что лечение ББР ( 300 мг / кг / сут, p.o., 8 недель ) снижали резистентность к инсулину и улучшали волокнистую эпидидимальную белую жировую ткань у мышей с ожирением, индуцированных HFD [84]. Этот эффект сопровождался уменьшением экспрессии индуцируемого гипоксией фактора 1α ( HIF-1α ) и лизила оксидаза, которые играют ключевую роль в развитии фиброза.
3.2.4. BBR уменьшает воспаление у мышей, питающихся HFD
BBR показал противовоспалительное действие на адипоциты 3T3-L1 путем снижения регуляции экспрессии маркеров воспаления, таких как TNF-α, IL-6, CRP и гаптоглобин [86]. В экспериментах на животных Xu et al. обнаружил, что BBR может значительно уменьшить воспаление висцеральной жировой ткани, уменьшая плазму эндотоксин уровни и уровни экспрессии мРНК IL-1β, ингибитора активатора плазминогена-1 ( PAI-1 ), шесть трансмембранный белок простаты-2 ( STAMP-2 ), никотинамид-аденин динуклеотидфосфоксидазы ( NADPHox ), MCP-1 и EGF-подобный модуль-содержащий муциноподобный гормон-рецептор-подобный 1 ( F4/80 ) у крыс, получавших HFD [82]. Кроме того, BBR уменьшает воспаление печени и жировой ткани, снижая фосфорилирующий статус JNK1 и уровни мРНК провоспалительных цитокинов ( IL-1β, IL-6 и TNF-α ) [87]. Недавно Лин и соавт. сообщили, что лечение BBR ингибировало воспаление у мышей, питающихся HFD, путем набора макрофагов M2, блокируя M2 поляризация макрофагов, и снижение уровней экспрессии провоспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-1β, TNF-α и хемокин ( C-C мотив ) лиганд 2 ( CCL2 ) [93].
3.2.5. BBR улучшает дисбиоз кишечной микробиоты у тучных животных
Исследования на животных показали, что BBR может улучшить микробиоту кишечника дисбиоз и восстановить кишечный барьер у диетологов, вызванных ожирением, крыс или мышей. Например, лечение BBR у крыс с ожирением, вызванных HFD, изменило общую структуру микробиоты кишечника и обогатило несколько бактерий, продуцирующих SCFA, включая Allobaculum, бактериоиды, Блаутия, Butyricoccus, а также Phascolarctobacterium [94,95]. Кроме того, Xie et al. обнаружил, что пероральное введение BBR ( 200 мг / кг ) существенно снизил относительное содержание фекалий Firmicutes и бактериоиды у мышей, получавших HFD, и увеличивал экспрессию адипозного фактора, вызванного постом, в кишечных или висцеральных жировых тканях [96]. Кроме того, BBR эффективно уменьшил вес, уровень липидов в плазме, резистентность к инсулину и липолиз через модуляцию микробиоты – gut – ось мозга. BBR улучшил структурные и разнообразные изменения микробиоты; далее способствовал повышению экспрессии GLP-1 в клетках кишечника; повышенная экспрессия рецептора GLP-1, нейропептид Y, а также рурексин А в мозг; и улучшил ультраструктуру гипоталамус [97].
3,3. НАЖБ
BBR демонстрирует многообещающие эффекты при лечении НАЖБП, влияя на различные метаболические аспекты и патофизиологические процедуры. BBR улучшает накопление липидов в печени, улучшает печень стеатоз, подавляет воспаление печени и окислительный стресс, и регулирует микробиоту кишечника (Рис. 5).
Рис. 5
Скачать : Загрузить изображение в высоком разрешении ( 1MB )
Скачать : Скачать полноразмерное изображение
Рис. 5. Потенциальные механизмы BBR при лечении НАЖБП. BBR может уменьшить de novo липогенез участвует в подавлении нескольких ключевых ферментов, таких как ACC, ФАС и SCD1. BBR способствует окислению жирных кислот путем активации SIRT3. Кроме того, BBR увеличивает экспорт TG и холестерина из гепатоцитов, увеличивая экспрессию MTTP и ABCA1белки. BBR проявляет противовоспалительную активность, снижая уровни IL-6, IL-1β, IL-8, TNF-α и COX-2. BBR ингибирует окислительный стресс, увеличивая экспрессию антиоксидантных ферментов, таких как SOD, GSH и HO-1. Стрелки вверх указывают на увеличение или активацию, а стрелки вниз указывают на уменьшение или подавление.
3.3.1. BBR облегчает накопление липидов в печени и стеатоз
In vitro и in vivo исследования показали, что BBR может предотвратить развитие стеатоз печени в стеатогепатит и фиброз путем регулирования липидный обмен и ингибирующий липогенез [98]. ББР ингибировал эндоплазматический ретикулум ( ER ) активированный стрессом липогенез путем активации транскрипции фактор 6 ( ATF6 ) / SREBP-1c путь [98]. BBR может уменьшить де ново липогенез путем подавления нескольких ключевых ферментов, таких как ACC, FAS и стеарил-кофермент A десатураза 1 ( SCD1 ). Исследования на животных показали, что BBR может улучшить индуцированный HFD стеатоз печени путем активации сиртуин 3 ( SIRT3 ) / AMPK / ACC путь в тканях печени крыс НАЖБД [99]. SIRT3 может стимулировать путь AMPK для инактивации ACC и ингибировать синтез жирных кислот. Кроме того, BBR может значительно снизить накопление жира и содержание триглицеридов ( TG ) в клетках HepG2, увеличив экспрессию рецептор фарнезоида Х ( FXR ) и дальнейшее ингибирование SREBP-1c и его ключевого гена ниже по течению ФАС [100]. Чжу и соавт. сообщили, что BBR уменьшил синтез TG в печени и ослабленный стеатоз в печени путем активации AMPK – SREBP-1c – SCD1 путь [101]. В частности, BBR способствовал фосфорилированию AMPK и SREBP-1c, а затем уменьшал экспрессию SCD1, наблюдаемую в клетках HepG2 и печени мышей, питающихся HFD. Другое исследование сообщило, что Метилирование ДНК связан с патогенезом НАЖБП. Интересно, что BBR может увеличить экспорт триглицеридов в печени и частично улучшить вызванную HFD жирную печень, уменьшив метилирование из белок переноса микросомального триглицерида ( MTTP ) промоутер [102]. Кроме того, BBR способствовал обратному переносу холестерина и уменьшал накопление липидов в печени, увеличивая экспрессию белка АТФ-связывающего кассетного транспортера A1 ( ABCA1 ) через протеинкиназа C δ ( PKC δ ) путь [103]. Теодоро и соавт. сообщили, что лечение BBR ( 100 мг / кг / день ) в течение 4 недель может улучшить печеночную митохондриальную дисфункцию у крыс, получавших HFD, что было связано с повышенной митохондриальной активностью SIRT3 [104]. Сюй и соавт. также обнаружил, что BBR может облегчить НАЖБ, вызванный HFD у мышей. В частности, BBR улучшил систематический липид и гомеостаз глюкозы, облегченный стеатоз печени и стимулированное β-окисление жирных кислот деацетилирующей длинноцепочечной ацил-коА-дегидрогеназой ( LCAD ) посредством активации SIRT3 у мышей, получавших HFD [105].
3.3.2. ББР ингибирует воспаление печени
BBR улучшает безалкогольный стеатогепатит ( NASH ), уменьшая экспрессию фосфоинозитид-3-киназы ( PI3K ), NF-κB и IL-8 в цистеин-цистеин-лиганд 12/ цистеин X цистеин рецептор 4 ( CXCL12 / CXCR4 ) путь воспалительной сигнализации [106]. Кроме того, было обнаружено, что BBR улучшает НАЖБП, активируя сигнализацию AMPK и подавляя сигнализацию TLR4 / NF-κB-p65 [107]. Снижение уровней C-C-образного лиганда 19 ( CCL19 ), IL-6 и TNF-α с помощью BBR может быть полезным для лечения НАЖБ. Другое исследование показало, что BBR может предотвратить производство NASH гепатоцеллюлярная карцинома подавляя воспаление и ангиогенез у мышей через путь p38 MAPK / ERK − COX-2 [108]. Кроме того, BBR уменьшил воспаление печени и жировой ткани у мышей, снижая фосфорилирующее состояние JNK1 и уровни провоспалительных цитокинов мРНК, таких как IL-1β, IL-6, и TNF-α [87], и эти эффекты полезны для НАЖБ, связанного с ожирением.
3.3.3. BBR снимает окислительный стресс в печени
BBR обладает большим потенциалом для облегчения окислительного стресса в печени [109]. BBR активировал фактор транскрипции Nrf2 и связанные с ним антиоксидантные ферменты, такие как гем оксигеназа-1 ( HO-1 ) и супероксиддисмутаза ( SOD ) [110]. Кроме того, BBR может облегчить окислительный стресс печени у крыс с НАЖБП [111]. СОД и глутатион Уровни ( GSH ) в печени были повышены и малоидегид Уровни ( MDA ) снижались с помощью BBR в дозе 100 мг / кг. Механизм может быть частично обусловлен активацией Nrf2 / антиоксиданта элемент ответа ( ARE ) сигнальный путь [111]. Nrf2 может сочетаться с последовательностью ARE для регулирования экспрессии антиоксидантных ферментов. Точно так же пероральное введение BBR ( 25 и 50 мг / кг ) может улучшить массу тела, TNF-α и перекисное окисление липидов; повысить антиоксидантную защиту печени; и ослаблять метотрексат-индуцированный окислительный стресс у крыс, активируя путь Nrf2 / ARE / HO-1 [112].
3.3.4. BBR регулирует микробиоту кишечника у животных НАЖБ
Расстройства кишечной микробиоты также связаны с развитием НАЖБП [113]. Следовательно, восстановление дисфункциональной микробиоты кишечника полезно для улучшения НАЖБ. Цао и соавт. обнаружили, что лечение ББР ( 200 мг / кг / д ) в течение 8 недель облегчало безалкогольный стеатогепатит, вызванный ВПЧ, путем улучшения дисбиоза микробиоты кишечника [114]. Администрация BBR замечательно восстановила относительную численность бифидобактерии и соотношение бактериоидетов / фирмикутов и сниженных уровней липидов сыворотки, кластера дифференцировки 14 и нескольких воспалительных цитокинов ( IL-1, IL-6 и TNF-α ) по сравнению с контрольной группой. Снижение осаждения липидов в печени и воспалительное повреждение у мышей НАЖБП с помощью ББР было связано с его нормализацией кишечной микробиоты ( Bacteroidaceae и Desulfovibrionaceae ) в подвздошной кишке и уменьшением LPS производство [115]. Кроме того, лечение BBR ( 150 мг / кг / д ) в течение 4 недель существенно защищало крыс от НАЖБП путем улучшения дисфункции кишечного барьера и модуляции микрофлоры кишечника [116]. BBR явно снизил уровень Faecalibacterium prausnitzii и увеличил численность бактериоидов у крыс НАЖБП. Кроме того, BBR может изменить состав и функцию микрофлоры кишечника, особенно путем подавления микробов, связанных с желчью соль гидролаза ( BSH ) активность, такая как Clostridium кластеры XIVa и IV [117,118]. Снижение бактерий BSH с помощью BBR привело к изменениям в метаболизм желчной кислоты и активированная сигнализация FXR кишечника для регулирования метаболизма липидов в печени.