По результатам Венского конгресса 1815 года часть герцогства Варшавского под наименованием Царства Польского вошла в состав Российской империи. Возникла острая потребность в строительстве добротной дороги для передвижения особ царской фамилии, дипломатов, купцов, товаров и почты.

Объективная необходимость сооружения доступного пути в новый регион России совпала по времени с решением императора Александра I о дальнейшем развитии дорожного строительства, начатого ещё в 1809 году. Был принят целый комплекс мер. Заведование государственными дорогами в 1816 году перешло от инженерных и губернских властей к Главному управлению путей сообщения. Изменилась организация работ и система финансирования дорожного строительства. В России планомерно началось строительство шоссейных дорог.

Польский участок дороги от Варшавы до Брест-Литовска первоначально назывался Брестским. Белорусский участок шоссе в ряде источников назывался Московско-Брестским. Российский участок на начальном этапе строительства именовался Брест-Литовским.
Новое наименование строящейся важной государственной дороги «Московско-Варшавское шоссе» было установлено в декабре 1846 года специальным указом императора Николая I.

Во время Великой Отечественной войны Варшавское шоссе пострадало в результате ожесточённых многочисленных боев. По мере отступления войск противника на Запад следовавшие за советскими войсками военные дорожники сразу же приступали к восстановлению разбитой трассы. Дорожниками-мостовиками Западного фронта за время Московской битвы было построено 172 и восстановлено более 90 мостов. После окончания Великой Отечественной войны Варшавское шоссе было полностью реконструировано. К 1958 году на всём протяжении автомобильной дороги появилось асфальтобетонное покрытие, а через реки были построены железобетонные и каменные мосты. В память о событиях того периода на всем протяжении шоссе расположены воинские мемориалы, захоронения и памятные знаки.

В настоящее время шоссе как единое целое не существует. Участки дороги вошли в состав других автомобильных трасс и магистральных улиц городов России, Белоруссии и Польши.