Карл Брюллов родился в семье протестантов, которые подверглись гонению и были вынуждены покинуть Францию. Павел (Пауль) Брюлло, перебрался в Петербург в 1773 году.
Отец мастер по художественной резьбе привил мальчику хороший вкус и дал базу знаний, которая пригодилась Карлу Брюллову уже в академии, куда он поступил в возрасте 10 лет. Успехи не заставили себя долго ждать и за картину «Нарцисс» он получил малую золотую медаль.

Интересный факт: уже в раннем возрасте у Карла появилась привычка рисовать под чтение книг. То есть когда кто-то рядом зачитывает классику, а кисть в это время творит на холсте настоящие чудеса!
До 1822 года его знали под фамилией Брюлло (на французский манер). Так бы оно и осталось, если бы не настояние Александра I сменить фамилию перед поездкой в Италию.

После окончания учёбы он вместе с братом отправился в Европу искать вдохновение. Он написал картины «Итальянское утро», «Полдень», тем самым нарушив традицию изображать сюжеты на мифологическую и библейскую темы. Конечно же, такая творческая смелость не понравилась почётным членам "Общества поощрения художников" и было принято лишить Брюллова стипендии.
Художник не расстроился и решил дальше продолжить творческие поиски, но это решение в дальнейшем сыграет всё равно свою роль.
В будущем Карл Брюллов проявит себя как самостоятельный художник, не зависящий от академии, но всё это приведет к тому, что мастер, чья слава давно распространилась за пределы России, так и не получит почётное звание академика.

Он будет очень отзывчивым человеком, будет помогать другим художникам в становлении себя, но, к сожалению, несмотря на эти его качества, ему предложат звание младшего (2-й степени) профессора, хотя картина «Последний день Помпеи» настолько произведёт впечатление на зрителей стран Европы и России, что станет ясно - художник достоин, того, чтобы стать академиком. Но из-за того, что Карл Брюллов был независимым человеком, не желающим следовать правилам и писать картину на тему, утвержденную Академией художеств, он так и не получит этого звания. Хотя Брюллов и рассчитывал на то, что такая масштабная работа на историческую тему, правда, по собственной инициативе сможет стать исключением из правил, но нет, решения академии мало завесели от популярности и творческих успехов её выпускников. Художник всё же попытается предпринять попытки написать картины по заданным темам, но всё это не будет иметь результата. Только творческие порывы заставляли его браться за работу, а не рамки, в которых ему было тесно.

Независимый характер и страстное желание не следовать правилам продемонстрирует художник и в отношении с властью. Однажды Николай I предложит писать ему картину «Иоанн Грозный с женой в русской избе на коленях перед образом, а в окне - взятие Казани», но с сюжетом, Брюллов не согласится, недолго думая, он откажет императору.
Чтобы избежать гнева императора, художник предложит написать другую картину на историческую тему «Осада Пскова», и что бы вы думали? Император даст согласие, а Карл Брюллов своё слово не сдержит и картину не напишет, сославшись на то, что его не удовлетворила история Карамзина, откуда он должен был взять сюжет.

После этого художник впадёт в немилость. И в итоге это всё завершится тем, что Брюллову будет резко отказано в участии расписывать стены Зимнего дворца после пожара, а также Император откажется позировать ему для портрета.
В любом случае художник без работы не остался и ему часто заказывали и портреты, и картины, но всё же власть и "общество поощрения художников" его не поддерживали, зато он мог самовыражаться, жить и творить так, как считал для себя нужным.

Долгие годы Брюллов был связан любовными отношениями с графиней Юлией Самойловой, которая была его музой и натурщицей.

В 1838 году Брюллов познакомился с 18-летней Эмилией Тимм (1821—1877), дочерью рижского бургомистра Георга Фридриха Тимма, и влюбился в неё.
27 января 1839 года они поженились, однако уже спустя месяц супруги расстались навсегда. Эмилия уехала с родителями в Ригу, инициированный Брюлловым бракоразводный процесс продолжался до 1841 года. Причина разрыва осталась неизвестной петербургскому обществу, которое во всём обвиняло мужа. Брюллов, оклеветанный, по его словам, женой и её родными, стал изгоем.

Исследователи утверждают, что истинной причиной разрыва стала связь Эмилии с одним из своих близких родственников, которая продолжалась и после её замужества. Вероятно, о неверности невесты Брюллов узнал перед самой свадьбой, которая всё-таки состоялась под давлением родителей Эмилии. В это нелёгкое для художника время его поддержала приехавшая из Италии в Петербург Самойлова.

Однако личная драма не сломила его, он продолжал работать и в 1843 году взялся за роспись Исаакиевского собора.
Занимаясь украшением собора в условиях сырого климата Петербурга (работа затянулась на годы), Карл посадил своё здоровье. Врачи порекомендовали ему срочное лечение, и в 1849 году он отправился лечиться на Остров Мадейра.

Ненадолго — вскоре вернулся на континент. Ему было пятьдесят два года, когда летом 1852 он умер в окрестностях Рима от приступа удушья.