Учился в городской школе в Митаве, затем был послан в лучший тогдашний университет в Кенигсберге, но, не кончив там курса, вернулся в Курляндию. Что делал он до 1718 г. с точностью не установлено. Есть известия, что он являлся в Россию с неосуществившимся желанием поступить в камер-юнкеры при дворе супруги царевича Алекся Петровича, что — занимался в Митаве педагогией, в Риге служил по распивочной части и т.д. В 1718 г. по протекции курляндского канцлера Г. К. Кайзерлинга и П. М. Бестужева-Рюмина поступил ко двору герцогини Анны Иоанновны; камер-юнкер. Интриги Бирона против Бестужев-Рюминых привели к его удалению. В 1724 возвращён благодаря протекции Г. К. Кайзерлинга и вскоре стал фаворитом Анны Иоанновны. В 1730 утверждён в курляндском дворянстве. С 24 апреля 1730 - обер-камергер. В том же году он был награжден Александровской и Андреевской лентами и возведен императором Карлом VI в графское достоинство Римской империи (12 августа). Оказывал большое влияние на императрицу, активно вмешивался в управление Российской Империей. Покровительствовал иностранцам, особенно выходцам из Прибалтики и Германии. Проводил политику подавления любых проявлений недовольства, в том числе ряд лиц были казнены по обвинению в "непристойных речах" против Бирона. После смерти последнего представителя курляндского герцогского дома Кетлеров герцога Фердинанда (в 1737), под давлением правительства императрицы Анны Иоанновны, избран курляндским дворянством (13 июня 1737) владетельным герцогом Курляндским и Семигальским (в июле избрание подтверждено польским королём, инвеститура проведена в 1739). Стремясь закрепить российский престол за своим родом, неудачно пытался женить старшего сына на принцессе Анне Леопольдовне. За день до смерти императрицы Анны Иоанновны (16 октября 1740) был объявлен регентом до совершеннолетия Иоанна Антоновича. Простил осуждённых по ряду дел, снизил подушную подать на 1740 год, в целях борьбы с роскошью запретил ношение платья из материала дороже 4 рублей за аршин. Опасаясь недовольства, усилил полицейский надзор в Санкт-Петербурге, увеличил число караулов. В связи с брожением в гвардии начал подготовлять её роспуск, ввёл в столицу 6 армейских батальонов. В ночь на 9 ноября 1740 арестован Христофором Минихом; отвезён Шлиссельбургскую крепость и предан суду. 18 апреля 1741 обнародован манифест Анны Леопольдовны "о винах бывшего герцога Курляндского", из которых наибольшими были признаны: отсутствие в Бироне религиозности, насильственный захват обманом регентства, намерение удалить из России императорскую фамилию с целью утвердить престол за собой и своим потомством, небрежение о здоровье государыни, "малослыханные жестокости", водворение немцев, усиление шпионства и другие. Комиссия по делу Бирона приговорила его к четвертованию. Анна Леопольдовна смягчила приговор, заменив его ссылкой в город Пелым (Сибирской губернии) с лишением чинов, орденов и имущества. Здесь для Бирона был построен, по плану Миниха, особый дом, который, впрочем, скоро сгорел, и Бирон был помещен в доме воеводы. На содержание ссыльных назначалось более 5000 р. в год, для услуг их были приставлены два лакея и две женщины. Такой быстрый и внезапный переход от могущества и неограниченного самоуправства к ничтожеству и забвению тяжело отозвался на характере Бирона и его физическом здоровье: он сделался мрачным и задумчивым, впал в тяжкое уныние и, страдая физически, стал готовиться к смерти. Начало следующего года (1742) доставило Бирону некоторое утешение в его душевных страданиях и породило надежду на облегчение их, так как тогда вступила на престол Елизавета Петровна, которой он оказал во времена своего могущества несколько услуг. В 1742 по распоряжению императрицы Елизаветы Петровны переведён в Ярославль. Хотя прежние тяжелые условия его жизни здесь и были несколько облегчены, но тем не менее и новая обстановка не подняла его угнетенного морального состояния, еще осложненного постоянным нездоровьем, сюда присоединились еще вечные ссоры с приставленным к нему офицером Дурново, перешедшие потом в явную вражду, и бегство и переход в Православие его дочери. После воцарения Петра III освобождён и восстановлен в чинах. В 1763 императрица Екатерина II возвратила ему Курляндское герцогство. В конце 1769 Эрнст Иоганн передал управление Курляндским герцогством своему сыну Петру. От брака с Бенигной Готлиб Тротта фон Трейден Эрнст Иоганн имел трёх детей - сыновей Петра и Карла и дочь Ядвигу. В 1768 Бирон купил в Силезии имение Саган, которое прусский король Фридрих Вильгельм возвёл в герцогство; ещё ранее Бирон купил в округе Бреслау (Силезия) баронское поместье Вартенберг. Умер Бирон 17 (28) декабря 1772 года в Митаве (бывшая столица Курляндского герцогства, ныне — латвийский город Елгава). Погребен в герцогском склепе. Время правления Бирона заклеймено в истории именем "Бироновщины". Почти все современники Бирона и большинство позднейших историков считали и считают время правления Анны Иоанновны вследствие господства Бирона самым бедственным временем для русского государства.

Несомненно, конечно, что личность Бирона при его жестоком и надменном характере, разнузданном монаршим благоволением, не могла не возбудить к себе ненависти придворных, которым приходилось преклоняться и трепетать перед всесильным фаворитом. Тяжело, конечно, было русским боярам, роды которых терялись в глубокой древности, сносить надменную волю "выскочки-иностранца" (как тогда называли Бирона), нередко оскорблявшего даже в лучшем их чувстве — любви ко всему родному. Тяжела была для них и борьба с его все более и более возраставшим влиянием у императрицы, а после казни Артемия Волынского и невозможна. Но тем сильнее росла ненависть к Бирону, перешедшая затем в отвращение, которое, однако, нужно было тщательно скрывать: всякое неосторожное проявление даже малейшего недовольства возбуждало со стороны Бирона жестокое преследование, начинавшееся нередко по одному подозрению или наговору. Простой народ, еще не успевший оправиться от Петровских войн, должен был напрягать последние силы для новых войн и доходов, повод и цель которых для него были совершенно непонятны; с трудом выплачивая прямые подати и налоги, он теперь был привлечен еще к уплате недоимок, взыскание которых, производившееся с обычной в тогдашнее время жестокостью, привели к раззорению целые уезды, ложась своей непомерной тяжестью и на владельцев крестьян, и на областное начальство. Присоединившиеся сюда голод и мор и ужасное "слово и дело" еще более увеличивали народные бедствия. Все это, конечно, не могло способствовать установлению добрых отношений между правительством и народом. Последний очень скоро стал ненавидеть в лице его главного представителя Бирона, виновника всех бедствий, ниспосланных на русское государство за измену Православию. Редкое царствование и до этого времени, и после не сопровождалось более или менее сильными народными бедствиями, но настоящие бедствия, как исходящие от "еретиков", делались еще тяжелее, еще несноснее.  Едва узнал этот народ об аресте Бирона, как стал предаваться самой восторженной радости, точно он вступал в новую, светлую и счастливую жизнь. Всего этого современникам, конечно, было достаточно, чтобы составить себе самое мрачное представление о царствовании Анны Иоанновны, но потомкам едва ли следует забывать, что правительство Бирона предприняло немало мер и забот, весьма благодетельных для России, по отношению к военному сословию, к дворянству, образованию недорослей, городскому благоустройству, судопроизводству и т. д.  Нельзя не признать и того, что и войны с Польшей и Турцией и союз с Австрией находят себе историческое объяснение, более правдоподобное, чем то, которое основывается исключительно на личных видах Бирона, и что жестокость, царившая при Анне Иоанновне, не была так беспримерна, как ее изображают.