Недооценённые друзья До недавнего времени роль кишечных бактерий в обмене веществ у человека недооценивалась, поскольку учёные-микробиологи могли изучать только тех микробов, которых им удалось вырастить в лабораторных условиях. А это была лишь незначительная часть реально обитающего в кишечнике разнообразия микроорганизмов. Следствием этого стало весьма искажённое представление о микрофлоре: далеко не все бактерии могли вырасти вне своих обычных условий обитания. Однако биологическая наука не стояла на месте. Сначала появился метод секвенирования — определения последовательности мономеров в полимере — элементарных "кирпичиков" наследственности в огромной молекуле ДНК. А с возникновением в середине 2000-х технологий высокопроизводительного секвенирования в исследованиях микробиома произошёл настоящий бум! Это решение позволило получать информацию о микробном составе напрямую из образца их естественного места обитания. В случае микрофлоры кишечника используют образцы кала, из которых выделяют всю бактериальную ДНК (полногеномный метод) или отбирают определённый ген — 16S рРНК, по которому принято классифицировать бактерии. Первым масштабным исследованием в этой области можно считать работу группы американских учёных во главе с Гэри Ву (Gary D. Wu). В 2011 году они разделили выборку из более чем 100 образцов биоматериала по типам микробиома. После чего проанализировали связь между его составом и особенностями питания доноров. Выяснилось, что существует взаимосвязь между доминированием бактериального рода Bacteroides  в микрофлоре у европейцев и преобладанием в их долгосрочном рационе животных белков и жиров, в то время как род Prevotella больше ассоциирован с приёмом растительной пищи. После этого появились сотни исследований, показывающих, как внешние факторы, такие как диета, образ жизни, приём антибиотиков, влияют на состав бактерий внутри человека и как дисбаланс микрофлоры, в свою очередь, воздействует на наше здоровье, массу тела и даже психическую деятельность. Для изучения микробиома человека на Западе были созданы два крупных консорциума: MetaHIT в Европе и HMP (Human Microbiome Project) в США.

McDonald's против иммунитета Анализ многих тысяч образцов кала дал учёным полное представление о том, как должен выглядеть здоровый микробиом и как он отличается у людей в самых разных регионах. Так, например, у жителей мегаполисов (таких как Москва и Санкт-Петербург) чаще всего превалирует так называемая "западная диета" с обилием жиров, белков и простых сахаров. Это приводит к абсолютному доминированию в микрофлоре бактериального рода Bacteroides. Его доля могла доходить до 80 процентов от всего бактериального состава. Эти бактерии обладают большим геномом, кодирующим широкий спектр генов, благодаря чему они способны разлагать много различных веществ — в том числе не только простые и сложные сахара, но и белки.   Результаты наблюдений указывают на то, что явное преобладание Bacteroides — признак нездорового питания: фастфуд, жирная и сладкая пища. Bacteroides, а также другие бактериальные роды, сосуществующие с ним, являются эффективными производителями пропионовой и уксусной кислоты — их избыток может привести к повреждению стенки кишечника. Совершенно иная картина у племени охотников-собирателей хадза, обитающих в Африке. Они питаются исключительно натуральной, лично добытой пищей. У хадза микробиом был разнообразней и содержал множество бактерий из отдела Firmicutes. Бактерии из этой ветви специализируются на разложении отдельных видов пищевых волокон, не перевариваемых человеком, и при этом производят ряд веществ, включая витамины, которые потребляются как организмом хозяина, так и другими бактериями. Но самое главное — многие Firmicutes производят масляную кислоту (основной источник энергии для эпителия кишечника). Кроме того, это мощный противовоспалительный фактор, его недостаток часто связывают с такими тяжёлыми заболеваниями, как болезнь Крона и язвенный колит. К увеличению числа бактерий отдела Firmicutes приводит потребление таких продуктов, как цельнозерновые злаки, отруби, некоторые фрукты. Регулярное питьё биоактивных йогуртов также повышает число весьма полезных бифидобактерий: помимо Firmicutes именно они производят очень широкий спектр витаминов. Употребление жирной пищи, напротив, может изменить вашу микрофлору не в лучшую сторону: более жирная еда изменяет состав желчи. Это приводит к росту бактерий, устойчивых к таким условиям, например, Bilophila wardsworthia, способную вызывать воспалительные заболевания.

Бактерии, помогающие похудеть Сейчас известно о множестве заболеваний, связанных с наличием тех или иных бактерий. Так, всем нам знакомая кишечная палочка Escherichia coli, оказывается, не такая уж и безобидная. В небольших количествах она есть у всех, но если её доля начинает превышать 7–10 процентов, то это указывает на высокую вероятность воспалительного процесса. Её относительная представленность может превышать 20–30 процентов при таких серьёзных заболеваниях, как язвенный колит и болезнь Крона. Ещё один примечательный обитатель кишечника — это пристеночная бактерия Akkermansia miciniphila. Обитает она в слизистой оболочке кишечника, которая состоит в основном из муцина. Это биомаркер нормального метаболизма и веса: повышение её численности наблюдается у худых людей, а также связано с нормальным обменом глюкозы. При воспалительных процессах и диабете 2-го типа её количество в микробиоме снижается. Многие другие бактерии заселяют кишечник здоровых людей в небольших количествах, но проблемы начинаются, когда их представленность сильно возрастает. Например, Enterobacter может в незначительном числе встречаться у здоровых людей. Однако при увеличении её популяции, попадании в другие органы и системы, а также при травмах данный микроб-оппортунист способен вызывать различные патологии воспалительного характера во многом за счёт производства эндотоксинов. Количество этого микроорганизма повышается при рационе, содержащем сладости. Потенциально Enterobacter  может стать причиной развития воспаления органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Некоторые виды способствуют развитию метаболического синдрома.

А каков микробиом у россиян? Сегодня появляется всё больше и больше компаний, предлагающих выяснить состав вашего микробиома и затем посредством диеты или пересадки кала отрегулировать его. К ним относятся uBiome, American Gut, My microbes. Они предлагают любому желающему секвенировать образец своей микрофлоры и узнать, какие там бактерии. В России такие исследования микробиома проводит пока только биомедицинский холдинг "Атлас". Команда учёных-микробиологов и биоинформатиков, вошедшая в декабре 2016 года в состав "Атласа", провела большое исследование, в ходе которого было проанализировано несколько тысяч российских образцов биоматериала, из них свыше 500 за счёт краудфандинга — коллективного добровольного сбора средств. Выяснилось, что, по сравнению с жителями Европы и США, наш микробиом отличается большей долей бактерий из отдела Firmicutes, что, вероятно, связано с достаточно высоким уровнем потребления гречневой и овсяной круп, а также овощей. Поскольку в этом отделе много полезных бактерий, производящих масляную кислоту (например, Faecalibacterium prausnitzii), они вносят весомый вклад в защиту организма россиян от разнообразных воспалительных процессов. Однако если говорить о населении Москвы и городов-миллионников, то им нужно обратить особенное внимание на достаточное наличие пищевых волокон в рационе, поскольку микробиом москвичей чаще имеет "бактероидный тип", вероятно, в силу популярности в столице многочисленных сетей фастфуда и бургерных. Также в России довольно много людей, у которых преобладает род Prevotella — это родственник Bacteroides, который, однако, отличается "любовью" к пищевым волокнам. Превотеллы способны переваривать такие сложные пищевые волокна, как гемицеллюлоза, их доля часто повышена у племён Амазонии и Африки, в питании которых преобладают натуральные продукты с высоким содержанием растительной клетчатки. Они встречаются также и у европейцев, потребляющих много волокон и мало мяса. Показано, что при переходе на диету, богатую клетчаткой, увеличение уровня превотелл связано с нормализацией обмена глюкозы, что способствует поддержанию нормального веса и предотвращению диабета. По словам Дмитрия Алексеева, директора по R&D биомедицинского холдинга "Атлас", в ближайшее время результаты исследования микробиома россиян будут представлены в крупный научный рецензируемый журнал, однако пока статья только в процессе подготовки.

Волшебные волокна Взаимосвязь между содержанием в еде неперевариваемых сложных волокон (пищевой клетчатки) и микробиома — один из важнейших факторов поддержания здоровья. Волокна проходят через весь желудочно-кишечный тракт, не будучи расщеплёнными, и попадают в толстый кишечник — место, где пребывает основная масса микробиома человека. Эти не усваиваемые нами остатки пищи являются основой питания кишечных бактерий. Ранее считалось, что волокна в основном нужны для того, чтобы облегчать прохождение пищи по кишечнику. Однако сейчас известно, что часть из нескольких сотен видов кишечных бактерий расщепляет клетчатку, превращая её в короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), которые поступают в организм человека и играют важную роль в поддержании здоровья. В связи с этим волокна также называют пребиотиками. Основные из этих кислот — масляная, уксусная и пропионовая — регулируют иммунитет и обмен веществ, оказывают противовоспалительную и противоопухолевую защиту, даже влияют на чувство сытости. Если посмотреть детальнее, то пищевые волокна — это не какое-то одно вещество, а несколько десятков типов химических соединений разной структуры, например, инулин, пектин, несколько типов резистентного крахмала и множество других. Оказалось, что разные виды бактерий имеют различные предпочтения и специализируются на каком-то одном, "своём" типе волокон. Современный человек, придерживающийся "западной диеты", часто получает недостаточно много волокон с пищей. Уже сейчас ясно, что с этим связана повышенная частота метаболических нарушений, воспалительных заболеваний кишечника и других серьёзных проблем со здоровьем в развитых странах. Продукты с высоким содержанием клетчатки — цельнозерновые каши, овощи и фрукты — или пребиотики — сами волокна, добавляемые в пищу — поддерживают численность различных полезных видов микробов в кишечнике и, как следствие, здоровье человека. Сейчас практически каждый может с помощью теста (SmartGut от uBiome или отечественного "Генетика микробиоты") узнать состав своей микрофлоры. В дальнейшем, учтя "предпочтения" микробов в плане волокон, можно сформировать персонализованную диету: вычислить набор волокон (а также богатых ими продуктов), который бы "подкармливал" полезные бактерии, живущие у нас в кишечнике. Учитывая такие индивидуальные указания по питанию при составлении своего рациона, каждый человек может целенаправленно "выращивать" у себя благоприятный микробиом. Помимо синтеза масляной и других кислот ряд кишечных бактерий вырабатывают витамины, которые могут всасываться организмом человека. Поскольку учёными были выявлены связи между отдельными видами пищи и бактериями — производителями витаминов, численность таких бактерий также можно регулировать с помощью изменения своей диеты. Среди витаминов, производимых кишечными бактериями: витамины группы B и в малых количествах витамин K. Несмотря на то что витамины из пищи преимущественно всасываются в тонком кишечнике, для многих витаминов группы B был открыт механизм всасывания и в толстом кишечнике (где и содержится большая часть кишечных бактерий). Более того, в настоящее время микробиологами исследуется вопрос того, насколько нехватка витаминов у самих бактерий может негативно сказаться не только на балансе всего сообщества микробов, но и на самочувствии их "хозяина". Известно, что некоторые компоненты пищи могут оказывать негативное воздействие на микробиом, давая конкурентное преимущество не самым полезным бактериям. Например, при обильном потреблении жирной пищи изменяется состав и объём вырабатываемой желчи. В норме желчь удерживает состав кишечной микробиоты сбалансированным, однако при таком сдвиге преимущество начинают получать бактерии-оппортунисты, способные в случае возникновения других факторов риска вызывать различные заболевания.

Здоровый кишечник — здоровый дух Влияют ли кишечные микробы на психику людей, нам пока полностью достоверно неизвестно. В 2013 году была показана взаимосвязь микробиома и аутизма у детей, однако детали механизма этого влияния до сих пор не ясны. А вот на мышей бактерии воздействуют очень сильно. В 2015 году нейрофизиологи из Государственного университета Орегона обнаружили, что увеличение в рационе мышей количества углеводов и жиров приводит к изменениям в микробиоме кишечника и связанными с ними ухудшениями в когнитивной гибкости, кратковременной и долговременной памяти. Учёные разделили мышей на три группы (с высоким потреблением жиров, углеводов и сбалансированной диетой) и провели с ними ряд поведенческих экспериментов. Главным из них был водный лабиринт Морриса. Он представляет собой чан с водой, в котором в случайном месте находится платформа. На её расположение указывают несколько внешних ориентиров. Саму поверхность платформы для мыши из воды не видно и запомнить её месторасположение можно лишь сориентировавшись по внешним указателям. Оказалось, что после изменения диеты уже на пятой неделе можно было пронаблюдать значительные изменения в балансе микрофлоры. Одновременно с этим изменились и результаты в поведенческих экспериментах. Когда учёные передвигали ориентиры в водном лабиринте Морриса, мыши с нормальной диетой довольно быстро приспосабливались и вновь обучались находить платформу за максимально короткое время. Однако мыши, потреблявшие много углеводов, испытывали трудности в переобучении и долго не могли запомнить новый путь. Такой феномен называется низкой когнитивной гибкостью. Косвенно он свидетельствует и об ухудшении процессов памяти. А в более раннем эксперименте в таком же водном лабиринте Морриса нейрофизиологи исследовали стрессоустойчивость мышей: как долго они смогут плавать, пытаясь найти платформу, и насколько силён будет гормональный ответ на стресс. Выяснилось, что мыши из группы, получавшей полезную для них бактерию Lactobazillus rhamnosus JB-1, плавали намного дольше, а гормонов стресса в крови у них было значительно меньше. Происходило так, по мнению учёных, из-за взаимосвязи кишечника и мозга посредством блуждающего нерва. Впрочем, существует и альтернативная теория. Согласно ей, возможный механизм воздействия микробиома на психику и поведение связан с нейротропным фактором мозга (brain-derived neurotrophic factor). В целой серии исследований было показано, что изменение микрофлоры кишечника снижает экспрессию этого белка в гиппокампе (обзор этих работ можно прочитать здесь). А эта структура мозга отвечает за память, ориентацию в пространстве. Автор выражает благодарность за консультации и помощь в подборе материалов Дмитрию Алексееву, кандидату биологических наук, директору по R&D биомедицинского холдинга "Атлас". Даниил Кузнецов