фарма цевт

тромбоэмболии легочной артерии у молодых женщин, которые принимали оральные контрацептивы Тромбоэмболия легочной артерии является распространенным заболеванием, которое трудно диагностируется и достаточно часто приводит к летальному исходу. Существует множество факторов, приводящих к гиперкоагуля- ции. Одним из них является прием гормональных контрацептивных препаратов, на который врачи не всегда обра- щают внимание. Приведено два наблюдения острой коагулопатии с развитием массивной тромбоэмболии легочной артерии у молодых женщин, длительно принимавших гормональные контрацептивные препараты. К л ю ч е в ы е с л о в а: тромбофилия; тромбоэмболия легочной артерии; пероральные гормональные контрацепти- вы; комбинированные оральные контрацептивы. Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (10): 58—66. PULMONARY THROMBOEMBOLISM IN WOMEN USING ORAL HORMONAL CONTRACEPTIVES Ovchinnikov Yu.V.1 , Panfilov D.N.2, Zelenov M.V.2 , Suvorov V.V. 2 , Popov A.V.2 1Central Military Medical Department, Russian Ministry of Defense; 2P.V. Mandryka Medical Education and Clinical Centre, Moscow, Russia Correspondence to: Yuriy V. Ovchinnikov — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: ovchinnikov.munkc@mail.ru Pulmonary thromboembolism is a common diffi cult-to-diagnose pathology not infrequently with a lethal outcome. There are many factors leading to hypercoagulation. One of them is intake of hormonal contraceptives to which doctors sometimes do not pay due attention. This paper reports two cases of acute coagulopathy with massive pulmonary thromboembolism in young women using these agents during a long period. K e y w o r d s: thrombophilia; pulmonary thromboembolism; oral hormonal contraceptives; combined oral contraceptives. Citation: Klin. med. 2015; 93 (10): 58—66. (in Russian 58 КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, No 10 , 2015 © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.131-005.755-055.2-02:615.357 ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ У ЖЕНЩИН, ПРИНИМАЮЩИХ ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Овчинников Ю.В.1, Панфилов Д.Н. 2, Зеленов М.В.2 , Суворов В.В. 2, Попов А.В.2 1Главное военно-медицинское управление Минобороны РФ; 2ФКУ «Медицинский учебно-научный клинический центр им. П.В. Мандрыка» Минобороны России. 107014, г. Москва Для корреспонденции: Овчинников Юрий Викторович — д-р мед. наук, проф., начальник каф. терапии усовершенствования врачей; e-mail: ovchinnikov.munkc@mail.ru Тромбоэмболия легочной артерии является распространенным заболеванием, которое трудно диагностируется и достаточно часто приводит к летальному исходу. Существует множество факторов, приводящих к гиперкоагуля- ции. Одним из них является прием гормональных контрацептивных препаратов, на который врачи не всегда обра- щают внимание. Приведено два наблюдения острой коагулопатии с развитием массивной тромбоэмболии легочной артерии у молодых женщин, длительно принимавших гормональные контрацептивные препараты. К л ю ч е в ы е с л о в а: тромбофилия; тромбоэмболия легочной артерии; пероральные гормональные контрацепти- вы; комбинированные оральные контрацептивы. Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (10): 58—66. PULMONARY THROMBOEMBOLISM IN WOMEN USING ORAL HORMONAL CONTRACEPTIVES Ovchinnikov Yu.V.1 , Panfilov D.N.2, Zelenov M.V.2 , Suvorov V.V. 2 , Popov A.V.2 1Central Military Medical Department, Russian Ministry of Defense; 2P.V. Mandryka Medical Education and Clinical Centre, Moscow, Russia Correspondence to: Yuriy V. Ovchinnikov — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: ovchinnikov.munkc@mail.ru Pulmonary thromboembolism is a common diffi cult-to-diagnose pathology not infrequently with a lethal outcome. There are many factors leading to hypercoagulation. One of them is intake of hormonal contraceptives to which doctors sometimes do not pay due attention. This paper reports two cases of acute coagulopathy with massive pulmonary thromboembolism in young women using these agents during a long period. K e y w o r d s: thrombophilia; pulmonary thromboembolism; oral hormonal contraceptives; combined oral contraceptives. Citation: Klin. med. 2015; 93 (10): 58—66. (in Russian) Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является серьезной проблемой современной медицины, что об- условлено сложностью ее выявления, быстротой раз- вития клинической картины, высокой летальностью, необходимостью применения современных методов диагностики и лечения. ТЭЛА занимает третье место в ряду наиболее частых причин смерти от сердечно- сосудистых заболеваний, второе место в ряду причин внезапной смерти и является наиболее частой причи- ной госпитальной летальности [1, 2]. По данным Евро- пейского общества кардиологов, частота ТЭЛА дости- гает 100—200 случаев на 100 тыс. населения [3]. Проблема ТЭЛА патоморфологически тесно связана с тромбозом глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей. В общей популяции ежегодно фиксируют 50—70 новых случаев заболевания на 100 тыс. населения. В пожилом и старческом возрасте частота ТГВ увеличивается в не- сколько раз (до 200 случаев на 100 тыс. населения в год). Легочную эмболию регистрируют ежегодно с частотой 35—40 на 100 тыс. населения. Экстраполяция этих дан- ных на население Российской Федерации свидетельству- ет о том, что ежегодно когорта «венозных» пациентов в нашей стране увеличивается на 90—100 тыс. [4]. В большинстве случаев ТЭЛА возникает в стацио- нарах; при этом 70—80% приходится на долю терапев- тических пациентов. В значительном числе случаев с летальным исходом ТЭЛА диагностируется только на аутопсии. По данным патолого-анатомических иссле- дований, распространенность ТЭЛА в лечебных уч- реждениях составляет 12—15%. Смертность при ТЭЛА достигает 30%, однако своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют снизить этот показатель до 2—8% [3, 4]. Основной причиной ТЭЛА является ТГВ нижних конечностей (85%), тромбоз верхней полой вены и ее притоков (3,4%) и правых отделов сердца (3,2%) [1]. В 10—15% случаев источник эмболии остается неустанов- ленным. Обе легочные артерии поражаются в 65% слу- чаев. Изолированно правое легкое поражается в 2 раза чаще, чем левое (20 и 10% соответственно). Нижние доли легких страдают в 4 раза чаще, чем верхние [1]. Клинические проявления ТЭЛА не являются специ- фичными. Они могут варьировать от выраженных ге- модинамических нарушений и развития острой право- желудочковой недостаточности до бессимптомного течения. Наиболее частыми клиническими проявлени- ями ТЭЛА являются внезапная одышка в покое, блед- ный цианоз, нарушения ритма сердца (тахикардия, экс- трасистолия, мерцательная аритмия), кровохарканье вследствие инфаркта легкого, болевой синдром (анги- нозоподобный, легочно-плевральный, абдоминаль- ный), гипертермия. При аускультации легких определя- ются ослабленное дыхание, мелкопузырчатые влажные хрипы на ограниченном участке, шум трения плевры. В тяжелых случаях выявляются признаки острого ле- гочного сердца: артериальная гипотензия (коллапс), патологическая пульсация, акцент II тона и систоли- ческий шум во втором межреберье слева от грудины, набухание шейных вен, печеночно-яремный рефлюкс (симптом Плеша); церебральные расстройства, обу- словленные гипоксией головного мозга: сонливость, заторможенность, головокружение, кратковременная или длительная потеря сознания, двигательное возбуж- дение или выраженная адинамия, судороги в конечно- стях, непроизвольная дефекация и мочеиспускание; острая почечная недостаточность (при коллапсе). В плане диагностики ТЭЛА существенное значение имеет сбор анамнеза заболевания. Врача должны на- сторожить следующие клинические случаи, предше- ствующие развитию ТЭЛА: повторные плевропневмо- нии неясной этиологии, возникающие без предшеству- ющих катаральных явлений; быстропреходящие (2—3 сут) сухие плевриты; экссудативные плевриты, особен- но с геморрагическим выпотом; повторные немотиви- рованные обмороки; коллапсы, часто сочетающиеся с тахикардией и чувством нехватки воздуха; внезапные приступы давящей боли в груди, протекающие с за- труднением дыхания и гипертермией; беспричинная лихорадка, не поддающаяся антибактериальной тера- пии; пароксизмальная одышка с ощущением нехват- ки воздуха и тахикардией; появление или прогресси- рование сердечной недостаточности, резистентной к лечению; появление или прогресси- рование симптомов подострого или хронического легочного сердца при отсутствии указаний на хронические заболевания бронхолегочного аппа- рата в анамнезе; пароксизмы тахи- систолической формы фибрилляции предсердий, плохо поддающиеся ле- чению; внезапное развитие блокады правой ножки пучка Гиса на ЭКГ [5]. Лабораторно-инструментальные исследования при ТЭЛА можно раз- делить на обязательные и исследова- ния по показаниям. К обязательным относятся определение D-димера, мозгового натрийуретического пеп- тида и N-концевого фрагмента его предшественника, сердечных тропо- нинов Т и I, ЭКГ, рентгенография ор- ганов грудной клетки, эхокардиогра- фия, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, ультразвуко- вое исследование магистральных вен нижних конечностей. К исследовани- ям по показаниям относятся зондиро- вание правых отделов сердца и ангио- пульмонография, мультидетекторная спиральная компьютерная томогра- 59КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, No 10, 2015 фия с контрастированием легочной артерии, рентгено- контрастная ретроградная илеокавография [1, 3—5]. Несмотря на то что ангиопульмонография признана золотым стандартом в диагностике ТЭЛА, риск, свя- занный с этой процедурой, и трудность интерпретации результатов правой вентрикулографии привели к по- степенному вытеснению ангиопульмонографии други- ми методами (мультидетекторная спиральная компью- терная томография, эхокардиография) и лабораторному определению маркеров тромбообразования [3]. Как показывают данные международных регистров (ICOPER, MAPPET), выживаемость при ТЭЛА опреде- ляется не столько объемом поражения, сколько резер- вами сердечно-сосудистой системы и ее способностью компенсировать возникающие гемодинамические на- рушения. В частности, по данным регистра ICOPER, в подгруппе пациентов, у которых на момент поступле- ния в стационар регистрировалось артериальное давле- ние (АД) менее 90 мм рт. ст., 3-месячная летальность составила 52,4% против 14,7% в подгруппе пациентов с отсутствием артериальной гипотензии [3]. Аналогич- ные данные получены при анализе регистров MAPPET, RIETE, а также в крупных исследованиях, результатом которых стали прогностические шкалы PESI (индекс тяжести ТЭЛА), Wells и Geneva (табл. 1, 2). Таким образом, в настоящее время общепринятым является определение риска смерти, ассоциированного с ТЭЛА, предложенное в 2008 г. Европейским обще- ством кардиологов. В обновленных рекомендациях Ев- ропейского общества кардиологов 2014 г. пациентов с ТЭЛА принято подразделять на группы высокого, про- межуточного (промежуточный высокий, промежуточ- ный низкий) и низкого риска ранней смерти (табл. 3). Высоким риском считается риск ранней смерти (смерть в стационаре или смерть в течение 30 сут после ТЭЛА) более 15%, умеренным — до 15%, низким — менее 1%. Для определения риска ESC рекомендует ориентиро- ваться на 3 группы маркеров — клинические марке- ры, маркеры дисфункции правого желудочка (ПЖ) имаркеры повреждения миокарда [3]. В нашей стране аналогичная классификация утверждена Ассоциацией флебологов в 2010 г. [4]. В зависимости от определяе- мого риска смерти, ассоциированного с ТЭЛА, произ- водится выбор лечебной тактики. При этом анатомиче- ский уровень поражения легочного сосудистого русла теоретически может быть любым. Патогенетическим подходом к лечению ТЭЛА яв- ляется восстановление кровотока в системе легочных артерий, достигаемое фармакологическим либо меха- ническим (эмболэктомия) путем. В большинстве слу- чаев выбор осуществляется между двумя режимами антитромботической терапии — антикоагулянтной или тромболитической — и зависит от степени риска смерти, ассоциированного с ТЭЛА. С клинической точки зрения основное отличие тромболитиков от антикоагулянтов заключается в ско- рости наступления эффекта и частоте достижения ре- зультата: более агрессивные тромболитические агенты характеризуются быстрым началом действия и более полным восстановлением проходимости легочного со- судистого русла. В отличие от пассивного уменьше- ния размера тромботических масс, потенцированного гепарином, тромболитики способствуют активному расщеплению тромба за счет активации плазминогена. Согласно рекомендациям Европейского общества кар- диологов, тромболизис (или его альтернатива — эмбо- лэктомия) показан больным с высоким риском смерти, ассоциированным с ТЭЛА т. е. имеющим нестабиль- ность системной гемодинамики. При низком риске проведение тромболизиса не показано. Рутинное на- значение тромболизиса в группе умеренного риска так- же не рекомендовано, хотя в отдельных клинических ситуациях можно рассмотреть его проведение после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и риска кровотечения [3]. Недавние исследования показали высокую эффек- тивность (в отношении профилактики клинически вы- раженного или фатального рецидива венозной тромбо- эмболии) и безопасность (в особенности с точки зрения больших кровотечений) новых оральных антикоагулян- тов (ингибитор фактора Ха пероральный антикоагулянт ривароксабан) по сравнению со стандартными схемами лечения непрямыми антикоагулянтами (АВК) [6, 7]. Выделяют первичные и вторичные факторы риска развития ТГВ и ТЭЛА. К первичным факторам отно- сятся дефицит антитромбина, врожденная гиперфи- бриногенемия, мутация фактора V Leiden, гипергомо- цистеинемия, антитела к кардиолипину, дефицит про- теина С, дефицит протеина S, дефицит фактора XII, мутация 20210А протромбина, повышение активности ингибитора активатора плазминогена. К вторичным (приобретенным) факторам риска от- носятся пожилой возраст, тромбоэмболические эпизо- ды в анамнезе, «большое» хирургическое вмешатель- ство, внутрисосудистые инвазивные манипуляции (подключичный катетер и др.), обширная травма, пере- лом проксимального отдела бедренной кости, длитель- ная иммобилизация, острое нарушение мозгового кро- вообращения с параплегией, варикозная болезнь вен, злокачественная опухоль, химиотерапия, хроническая сердечная недостаточность, прием гормональных кон- трацептивов, беременность и послеродовой период, ин- фаркт миокарда, нефротический синдром, состояния, сопровождающиеся повышением вязкости крови (ис- тинная полицитемия, болезнь Вальденстрема), нали- чие протезов из искусственных тканей, антифосфоли- пидный синдром, болезнь Крона, ожирение, длитель- ная обездвиженность при путешествиях на дальние расстояния [3—5]. До конца XX века развитие тромбофилии традицион- но связывали с дефектами синтеза естественных антико- агулянтов: антитромбина III, протеина С, его кофактора протеина S, а также тканевого активатора плазминогена. Однако большинство случаев тромбозов не объяснялось этими изменениями [8]. В 1993 г. была расшифрована аномалия фактора V, получившая название «фактор V Leiden» по названию голландского города Лейден, где произошло его открытие. В настоящее время эта анома- лия считается наиболее частой среди генетически детер- минированных вариантов тромбофилии [9]. Этот дефект фактора V вызывает резистентность к активированному протеину C (РАПС), которая, по мнению большинства исследователей, наблюдается в 2/3 случаев всех наслед- ственно детерминированных тромбозов [10]. Помимо мутации фактора V Leiden, встречаются и другие, более редкие генетические дефекты свертываю- щей системы крови, наиболее изученными из которых являются мутация протромбина G20210A и полимор- физм C677T гена 5,10-метилентетрагидрофолатредук- тазы (МТГФР C677T). П р и м е ч а н и е. PESI — индекс тяжести ТЭЛА; sPESI — упрощенный индекс тяжести эмболии легочной артерии ( см. табл. 2). a III-V класс PESI указывает на очень высокий риск смерти в течение 30 дней; sPESI 1 балл и более указывает на высокий риск смерти в течение 30 дней. б Эхокардиографические критерии дисфункции ПЖ включают дилатацию ПЖ и/или повышение отношения конечного диасто- лического диаметра ПЖ конечного диастолического диаметра ПЖ к конечному диастолическому диаметру левого желудочка (в большинстве исследований описанное пороговое значение составляло 0,9 или 1); гипокинезию свободной стенки ПЖ, повышение скорости струи трикуспидальной регургитации или комбинации перечисленных критериев. При компьютерно- томографической ангиографии (четырехкамерные изображения сердца) дисфункция ПЖ определяется как увеличенное отношение конечного диастолического диаметра ПЖ к конечному диастолическому диаметру левого желудочка (с пороговым значением 0,9 или 1). в Маркеры повреждения миокарда (например, повышенная концентрация сердечных тропонинов I или T в плазме) или сердеч- ной недостаточности в результате дисфункции ПЖ (повышенная концентрация натрийуретических пептидов в плазме). г Пациентов, относящихся к I—II классу по PESI, или с оценкой 0 по sPESI и повышенным уровнем сердечных биомаркеров или признаками дисфункции ПЖ по данным визуализирующих методов, также следует классифицировать как относящихся к категории промежуточного низкого риска. Это может быть отнесено к ситуациям, когда результаты визуализирующих методов или биомаркеров становятся доступными до расчета клинического индекса тяжести. 61КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, No 10, 2015 Кроме наследственной, описаны и приобретенные формы РАПС, которые могут быть вызваны такими причинами, как повышение активности фактора VIII, наличие антифосфолипидных антител, сахарный диа- бет, беременность. Приобретенная форма РАПС выяв- ляется у 10—20% больных с наклонностью к тромбо- образованию [11]. Большинство приобретенных факторов риска яв- ляются потенциально модифицируемыми, в связи с чем первичная и вторичная профилактика венозных тромбозов представляется актуальной задачей. Среди лекарственных препаратов, предрасполагающих к ТГВ и ТЭЛА, немаловажную роль играют пероральные гор- мональные контрацептивы (ПГК). ПГК подразделяются на препараты I, II и III поколе- ния. Под ПГК I поколения принято понимать высокодо- зированные гормональные препараты, обычно содержа- щие 50 мкг этинилэстрадиола и норэтиндроновый про- гестаген в дозе 1—2 мг. К ПГК II поколения относятся препараты, содержащие менее 50 мкг этинилэстрадиола и норэтиндроно- или левоноргестрелоподобные проге- стагены. В состав ПГК III поколения входят новые про- гестагены: гестоден, дезогестрел, диеногест [12]. Первое сообщение о тромбоэмболиях у женщин, применяющих ПГК, было опубликовано в 1961 г. [13]. В 60—90-е годы XX века проблема взаимосвязи развития артериальных (инфаркт миокарда, инсульт) и венозных тромбозов с применением гормональной контрацеп- ции была в центре внимания исследователей. В 1995 г. О. Olivieri и соавт. [14] выявили повышение РАПС у 14% женщин, принимавших ПГК, тогда как у пациен- ток, не использующих ПГК, РАПС встречалась в 2%. Полученные данные не соответствовали частоте мутации фактора V Leiden, которая встречается в общей популяции у 5% населения, что свидетельствует о воз- можности ПГК индуцировать РАПС вне зависимости от наличия мутантного фактора V [14]. В результате изучения патофизиологических меха- низмов развития тромбозов выявлено, что синтетиче- ские эстрогены после их первого прохождения через печень повышают синтез большинства прокоагулянт- ных факторов, в то время как уровень антитромбина III снижается, повышается фибринолитическая актив- ность крови, возрастает тенденция к агрегации тром- боцитов [15, 16]. Отмечено дозозависимое влияние эстрогенного компонента ПГК на коагуляционный потенциал крови. Снижение дозы эстрогенов со 150 до 35—20 мкг привело к значительному уменьшению влияния ПГК на свертывающую систему крови и по- вышению их безопасности [11]. Современные низко- дозированные препараты вызывают незначительное (на 10—20%) повышение концентрации фибриноге- на, факторов VII, VIII и X. В то же время на 10—20% уменьшается содержание протеина S [12]. Такой дис- баланс в системах антикоагулянтов и прокоагулянтов на фоне приема ПГК может способствовать развитию тромбоза [17]. Создание ПГК III поколения преследовало цель сни- зить повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленный андрогенозависимыми побочными эффектами прогестагенов, оказывающих отрицательное воздействие на метаболизм инсулина, глюкозы и липидов. ПГК III поколения по сравнению с высокодозированными препаратами II поколения реже приводят к развитию артериальных тромбозов за счет того, что не снижают концентрацию липопротеи- нов высокой плотности и не повышают концентрацию липопротеинов низкой плотности. Вместе с тем через несколько лет после внедрения ПГК III поколения, содержащих дезогестрел и гестоден, отмечено повы- шение частоты развития венозных тромбоэмболий по сравнению с показателями при использовании препа- ратов II поколения [15]. Выявлено, что у женщин, при- меняющих ПГК III поколения, показатель абсолютного риска венозных тромбоэмболических осложнений не- высокий, но он всегда в 3—6 раз выше, чем у женщин, не применяющих ПГК [11, 16]. Абсолютный риск венозных тромбоэмболических осложнений при применении ПГК возрастает с увели- чением возраста, выраженности ожирения, при наличии недавно перенесенного хирургического вмешательства и при других наследственных или приобретенных фор- мах тромбофилии [15]. В эпидемиологических исследо- ваниях установлено, что относительный риск фатально- го венозного тромбоза и ТЭЛА при приеме ПГК состав- ляет 2,1, нефатального ТГВ венозного тромбоза — 3,8, поверхностного венозного тромбоза — 2,7 [18, 19]. Кроме того, вероятность тромбоэмболических ос- ложнений у женщин, принимающих ПГК, многократ- но возрастает при наследственной предрасположен- ности к тромбозам, особенно при наличии мутации фактора V Leiden [11]. Использование ПГК женщи- нами без наличия указанной мутации приводило к повышению вероятности ТГВ в 4 раза, тогда как на- личие фактора V Leiden повышало эту вероятность в 8 раз. Применение ПГК женщинами с этой мутацией повышало риск ТГВ в 30 раз [20]. Обследование более 800 женщин с различными формами тромбофилии, принимающих ПГК II и III поколения в течение 18 мес, выявило практически у всех женщин значитель- ное повышение концентрации комплекса тромбин — антитромбин, фрагментов протромбина F1+2. В большинстве случаев отмечалось повышение концен- трации D-димера и агрегационной активности тром- боцитов [18]. Эти данные свидетельствуют о том, что наследственный или приобретенный дефект системы гемостаза и прием ПГК взаимно потенцируют свое действие на свертывающую систему крови, что обу- словливает значительное повышение риска тромбоза при их сочетании. Несмотря на то что в настоящее время данные о ги- перкоагуляционном эффекте ПГК хорошо изучены, эти препараты до сих пор широко применяются женщинами самостоятельно или назначаются гинекологами без уче- та риска возможных тромбоэмболических осложнений. Приводим два клинических наблюдения, в которых ТЭЛА развивалась у женщин на фоне приема ПГК. Б о л ь н а я М., 40 лет, поступила во 2-й ЦВКГ им. П.В. Мандрыка 28.06.10 в крайне тяжелом состоя- нии с явлениями острой легочно-сердечной недоста- точности. Считает себя больной с 21.06.10, когда утром внезапно почувствовала слабость, сильное головокру- жение, сердцебиение, появилась одышка. Симптомы исчезали во время отдыха и появлялись при выполне- нии минимальной физической нагрузки. 22.06.10 стал беспокоить кашель с трудноотделяемой мокротой. 23.06.10 состояние больной ухудшилось: усилилась одышка, на фоне незначительной нагрузки отмечалась кратковременная потеря сознания. За медицинской по- мощью не обращалась, принимала лазолван без эффек- та. 27.06.10 во время прогулки появились выраженная одышка, головокружение и больная вновь потеряла со- знание. Бригадой скорой медицинской помощи больная доставлена в Щелковскую районную больницу No 1. Диагностирована рецидивирующая ТЭЛА, больная получала комплексное лечение (антикоагулянтная те- рапия, кислород, инфузионная терапия). 28.06.10 для дальнейшего лечения переведена в реанимационное от- деление госпиталя. Дополнительно выяснено, что паци- ентка около года назад лечилась стационарно по поводу перелома V и VI ребер справа, ушиба грудной клетки. Во время госпитализации проведено комплексное об- следование. Диагностированы варикозная болезнь вен нижних конечностей, железодефицитная анемия сред- ней степени тяжести, полип эндометрия (выполнялось диагностическое выскабливание). Рекомендован прием ПГК (логест). В последние 2 нед перед ухудшением со- стояния пациентка напряженно готовилась к защите диплома, бόльшую часть суток проводила в вынужден- ном положении за компьютером и в состоянии хрони- ческого стресса. При поступлении общее состояние крайне тяжелое. Больная в сознании, эйфорична, эмоционально лабиль- на, не осознает тяжести состояния. Гиперстеническо- го телосложения, избыточного питания. Индекс массы тела 31,4 кг/м2 . Кожа влажная, теплая. Выраженный диффузный цианоз верхней половины тела. Тургор кожи сохранен. Периферические лимфатические узлы при пальпации не увеличены, безболезненны. Вари- козное расширение поверхностных вен нижних конеч- ностей. Отмечено выраженное набухание шейных вен. ЧСС (пульс на периферических артериях) 145 в минуту, артериальное давление (АД) 110/70 мм рт. ст. Пульса- ция на артериях тыла стоп снижена. Границы сердца: правая на 2 см кнаружи от правой парастернальной ли- нии, верхняя на уровне III ребра, левая на 1 см кнару- жи от левой срединно-ключичной линии. Тоны сердца приглушены, тахикардия. Акцент II тона над легочной артерией. ЧДД 24 в минуту, StO2 96%. Грудная клет- ка цилиндрической формы. Перкуторно над легкими коробочный звук. Над легкими ослабленное дыхание, слева в нижних отделах небольшое количество влаж- ных мелкопузырчатых хрипов. Язык обложен белым налетом. Живот при пальпации мягкий, безболез- ненный. Печень и селезенка не увеличены. Почки не пальпируются. Поколачивание по поясничной области безболезненно с обеих сторон. При исследовании цен- тральной нервной системы очаговой неврологической симптоматики не выявлено. Щитовидная железа при пальпации не увеличена, безболезненна. При поступлении на ЭКГ снижение вольтажа зуб- цов, синусовая тахикардия с ЧСС 135 в минуту, сим- птом QIII — SI, вертикальное положение электрической оси сердца, признаки перегрузки правых отделов серд- ца. На рентгенограмме органов грудной клетки в стан- дартных проекциях картина инфаркта среднедолевых сегментов правого легкого. В анализе крови D-димер положительный (+++) 29.06.10 выполнена сцинтигра- фия легких: множественная полисегментарная ТЭЛА обоих легких. Дефицит легочного кровотока 75%. Эхо- кардиография: ПЖ увеличен значительно, кинетика свободной стенки ПЖ снижена (гипо- и акинез), правое предсердие увеличено, перегружено объемом, левое предсердие не увеличено, деформировано (сдавлено) перегруженным правым предсердием, трикуспидаль- ный клапан: фиброзное кольцо расширено, регургита- ция 3-й степени, среднее давление в легочной артерии 70 мм рт. ст. Цветовое дуплексное сканирование ма- гистральных вен нижних конечностей: проходимость глубоких и подкожных вен обеих нижних конечностей на момент исследования сохранена, эхографические признаки варикозной болезни (I стадия) с преимуще- ственным поражением мелких притоков больших под- кожных вен нижних конечностей. На основании данных анамнеза, клинической кар- тины, проведенного обследования диагноз ТЭЛА под- твержден. В 1-е сутки лечения, несмотря на проводимую комплексную терапию, состояние больной оста- валось тяжелым, 29.06.10 ухудшилось до критического, внезапно усилилась одышка, тахикардия, критически снизилось АД, пациентка потеряла сознание — развил- ся шок. Проводились реанимационные мероприятия (плазмозаменители, сердечные гликозиды, адреналин, мезатон, допамин, глюкокортикоиды) с восстановлени- ем гемодинамических показателей и сознания. Ухудше- ние состояния расценено как рецидив ТЭЛА. По неот- ложным показаниям проведен системный тромболизис актилизе 100 мг. В дальнейшем на фоне комплексной терапии острой легочно-сердечной недостаточности состояние больной стабилизировалось: нормализова- лось АД, уменьшились тахикардия и выраженность дыхательной недостаточности; появилось кровохар- канье. С 30.06.10 сохранялась стойкая гипертермия до 39ºС, что было расценено как проявление правосторон- ней инфаркт-пневмонии. 06.07.10, несмотря на прово- димое антитромботическое лечение (постоянная анти- коагулянтная и антиагрегантная терапия, трансфузии свежезамороженной плазмы), эластическую компрес- сию нижних конечностей, развился острый левосто- ронний илеофеморальный тромбоз. По неотложным показаниям выполнена имплантация кава-фильтра. Усилена антикоагулянтная терапия (гепарин до 40 000 МЕ/сут, фраксипарин, в последующем варфарин), про- должены прием антиагрегантов, трансфузии плазмы, начата тромболитическая терапия тромбовазимом. На этом фоне состояние больной улучшилось: уменьши- лась отечность правой ноги, уменьшились признаки дыхательной и сердечной недостаточности, с больной начаты занятия по программе ЛФК. 21.07.10 больная переведена в терапевтическое отделение. В ходе госпитализации проведено комплексное об- следование: клиническое и биохимическое исследование крови, иммунологические исследования: определяли циркулирующие иммунные комплексы, ревматоидный фактор, антистрептолизин О, антитела к фосфолипидам класса M, антитела к фосфолипидам класса G, компонен- ты системы комплемента: С3 , С4 ; антиядерные антитела, антитела к нативной ДНК класса G, BNP, гомоцистеин; волчаночный антикоагулянт был в пределах нормы, С-реактивный белок обнаружен в титре 1:8 — 48 мг/л (норма до 6 мг/л), антитромбин III — 64% (83—128%), D-димер — 1955 нг/мл (норма до 248 нг/мл). Клинический диагноз: массивная ТЭЛА, рецидиви- рующее течение (рецидивы 21.06.10, 23.06.10, 27.06.10, 29.06.10). Острое легочное сердце, ангиогенный шок (29.06.10). Системный тромболизис актилизе (29.06.10). Инфаркт правого легкого с развитием инфаркт-пневмо- нии. Посттромбоэмболическая легочная гипертензия. Дыхательная недостаточность 2-й степени. Острый левосторонний илеофеморальный тромбоз (06.07.10). Имплантация кава-фильтра (06.07.10). Постромботиче- ская болезнь вен нижних конечностей. Гипертониче- ская болезнь I стадии, I степени, риск сердечно-сосуди- стых осложнений 2 (умеренный). Ожирение II степени, алиментарно-конституциональное. Гормонально неактивная аденома левого надпочечника. Хронический аутоиммунный тиреоидит. Хронический гастрит, ре- миссия. Внутренний геморрой. Хроническая железоде- фицитная анемия легкой степени. Фиброзно-кистозная мастопатия. Распространенный спондилоостеохондроз позвоночника. Множественные протрузии межпозвон- ковых дисков, гемангиомы VIII, IX, X грудных позвон- ков с хроническим болевым синдромом. Продольное и поперечное плоскостопие обеих стоп I степени. Киста межжелудочковой перегородки головного мозга. После стабилизации состояния пациентка выписана в удовлетворительном состоянии. Б о л ь н а я А., 29 лет, поступила в пульмонологи- ческое отделение МУНКЦ 19.02.13 с жалобами на пе- риодический малопродуктивный кашель со скудным отделяемым слизистого характера, периодическую за- ложенность носа, одышку при физических нагрузках, общее недомогание, слабость. Заболела остро в начале декабря 2012 г., когда после общего переохлаждения температура тела повысилась до 38ºС, появились сухой, малопродуктивный кашель, першение за грудиной, общее недомогание, слабость. Лечилась самостоятельно симптоматическими сред- ствами и муколитиками с кратковременным эффектом. В январе 2013 г. усилился кашель, на рентгенографии органов грудной полости диагностирована левосторон- няя нижнедолевая пневмония, по поводу чего проведена антибактериальная терапия (таваник курсом 7 дней). На протяжении февраля 2013 г. сохранялись общее недомо- гание, одышка, периодический кашель. Госпитализиро- вана в пульмонологическое отделение для обследования и лечения, где находилась с 19.02.13 по 14.03.13. Из анамнеза жизни дополнительно установлено, что больная более 2 лет принимает с контрацептивной целью препарат логест. Не курит. Аллергологический анамнез без особенностей. При поступлении общее состояние удовлетвори- тельное. Больная астенического телосложения, по- ниженного питания. Кожа и видимые слизистые обо- лочки чистые, на щеках цианотичный румянец, лег- кий акроцианоз губ. Периферические лимфатические узлы в правой подмышечной области увеличены до 2 см в диаметре, плотноэластической консистенции, умеренно болезненные при пальпации. В верхней тре- ти правого плеча пальпируется образование до 2 см в диаметре, плотноэластической консистенции, умерен- но болезненное при пальпации. Движения в суставах и отделах позвоночника в полном объеме. Мышечный и связочно-суставной аппарат без видимой патологии. Щитовидная железа не увеличена, глазные симптомы отрицательные. ЧСС 92 в минуту, пульс ритмичный. АД 120/80 мм рт. ст. Границы относительной сердечной тупости: правая по правому краю грудины, верхняя на III ребре, левая смещена влево до левой срединно- ключичной линии. Тоны сердца звучные, ритмичные. По парастернальной линии слева в четвертом—пятом межреберье выслушивается шум трения перикарда. Грудная клетка обычной формы, симметрично участвует в акте дыхания. Перкуторный звук над легкими ясный. Подвижность легочных краев справа — 4 см, слева — 3 см. Поля Кренига — по 5 см с обеих сторон. Дыхание жесткое, хрипов нет. ЧДД 17 в минуту. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Пе- чень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Размер печени по Курлову 11 × 9 × 7 см. Мочеиспуска- ние свободное, безболезненное. Поколачивание в пояс- ничной области безболезненное с обеих сторон. Пери- ферических отеков нет. Общий анализ крови (27.02. 13) без патологии: Hb 141 г/л; эр. 5,10·1012 /л; тр. 316·10 9 /л, л. 7,5·10 9 /л; СОЭ 3 мм/ч. Биохимический анализ крови (20.02.13): об- щий билирубин 34,6 мкмоль/л, лактатдегидрогеназа 325 Ед/л, креатинфосфокиназы 303 Ед/л. D-димер по- ложительный (+++). Коагулограмма крови (20.02.13): небольшое повышение уровня фибриногена — 3,83 г/л, С-реактивного белка — 24 мг/л (норма до 6 мг/л). Анти- ядерные антитела, антитела к нативной ДНК, антитела к фосфолипидам класса M, антитела к фосфолипидам класса G в пределах нормы, волчаночный антикоагу- лянт и LE-клетки не обнаружены, антистрептолизин О < 200, циркулирующие иммунные комплексы 2 ед. По- сев мокроты на микрофлору методом серийных разве- дений (27.02.13): выделены Staphilococcus saprophyticus и неферментирующая грамотрицательная палочка, БК не обнаружены. На эхокардиограмме (19.02.13) полости левого же- лудочка поджаты увеличенными правыми отделами; гипокинезия заднебокового сегмента, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки; сократи- тельная функция миокарда снижена (ФИ — фракция изгнания 49%); диастолическая дисфункция миокарда по первому типу; створки передней створки митраль- ного клапана пролабируют; митральная регургитация II степени, аортальная регургитация 0—I степени, три- куспидальная регургитация III степени. В полости пе- рикарда средний объем жидкости, тотальная сепарация уплотненных листков перикарда максимально за ПЖ до 1,3 см, выраженная перегрузка правых отделов сердца; полость правого предсердия увеличена до 4,6 см; при- знаки выраженной легочной гипертензии (41,3 мм рт. ст.). Левые отделы сердца нормального размера. Определя- ется гипокинетический тип кровообращения. ЭКГ (19.02.13): синусовая тахикардия, ЧСС 108 в минуту; электрическая ость сердца отклонена вправо; нарушение внутрижелудочковой проводимости, прово- димости по правой ножке пучка Гиса; признаки пере- грузки правого предсердия, ПЖ; выраженные измене- ния миокарда диффузного характера. При ультразвуко- вом исследовании органов брюшной полости и почек (21.02.13) выявлены признаки висцероптоза, нефроп- тоза справа I степени, неполное удвоение левой почки, кальцинат правой доли печени размером до 5 мм. При цветовом дуплексном сканировании вен верх- них конечностей (22.02.13) в просвете варикозно рас- ширенной большой подкожной вены справа в подмы- шечной области выявлен локальный (протяженностьюдо 7 см) гиперэхогенный тромб, облитерирующий про- свет сосуда. Верхушка тромба фиксирована к стенкам вены на уровне подмышечной области, в глубокую подмышечную вену не распространяется. Проходи- мость глубоких вен сохранена. Заключение: локаль- ный гиперэхогенный тромб большой подкожной вены правой верхней конечности без признаков флотации и распространения в глубокие вены. Проходимость глу- боких и малой подкожной вен обеих верхних конеч- ностей сохранена, проходимость большой подкожной вены слева сохранена. При цветовом дуплексном ска- нировании вен нижних конечностей (22.02.13) тромбов в глубоких и подкожных венах обеих нижних конеч- ностей не выявлено, проходимость их сохранена. На рентгенограмме органов грудной полости (21.02.13) в легких свежих очаговых и инфильтративных измене- ний не обнаружено, корни дифференцируются, синусы свободные, сердце и аорта в норме. При сцинтиграфии легких (21.02.13) выявлены множественные сегмен- тарные и субсегментарные дефекты микроциркуля- ции легких (множественная двусторонняя ТЭЛА). При компьютерной томографии органов грудной клетки (22.02.13) отмечены признаки тромбоэмболии мелких ветвей легочных артерий; признаки сердечно-легочной недостаточности, гидроперикарда. На основании полученных данных установлен диа- гноз: рецидивирующая тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. Острый тромбофлебит, тромбоз большой подкожной вены правой верхней конечности на уровне верхней трети плеча (тромб протяженностью до 7 см). Экссудативный перикардит. На фоне проведенного лечения, включающего ре- жим, диету, инфузионную, антибактериальную, проти- вовоспалительную, муколитическую терапию, инфу- зии гепарина (по 15 000 МЕ/сут), варфарин (2,5 мг/сут), наступило клиническое улучшение, нормализовалась температура тела, исчезли кашель и боль в грудной клетке, практически исчезла одышка, АД стабилизиро- валось на уровне 100/60 мм рт. ст. Пациентка выписана в удовлетворительном состоя- нии. С учетом изложенного выше следует отметить, что в первом наблюдении у пациентки имелись множе- ственные факторы риска венозного тромбоза: наличие варикозно расширенных вен нижних конечностей, хро- нический психоэмоциональный стресс, метаболиче- ский синдром, дефицит антитромбина III, длительная гиподинамия. Бесконтрольный прием ПГК (логест) в этом случае мог сыграть одну из существенных ролей в развитии тромбоэмболических осложнений и привести к таким тяжелым последствиям. Дефицит антитромби- на III мог явиться также признаком коагулопатии по- требления. Во втором наблюдении в качестве пускового момен- та развития гиперкоагуляции важную роль могла сы- грать острая респираторная вирусная инфекция, одна- ко нельзя исключить того, что гипертермия могла быть следствием наличия тромбофлебита, развившегося вдогоспитальном периоде. Обращает на себя внимание тот факт, что у пациентки был выявлен тромбофлебит верхней конечности, что нехарактерно для развития ТЭЛА. Молодой возраст, отсутствие факторов риска венозных тромбозов, помимо приема ПГК, не исклю- чают наличия генетически детерминированных вари- антов тромбофилии. Наличие других признаков дисэм- бриогенеза (висцероптоз, нефроптоз справа, неполное удвоение левой почки) также может свидетельствовать о наличии генетического дефекта. К сожалению, гене- тическое исследование проведено не было. Таким образом, прием ПГК III поколения (в наших наблюдениях препарат логест) может вызывать гипер- коагуляционные состояния, приводящие к венозным тромбозам и ТЭЛА. Назначение этих препаратов долж- но проводиться только врачами с учетом множествен- ных предрасполагающих факторов риска венозных тромбозов. Возможна временная отмена ПГК на небла- гоприятный период (гиподинамия, заболевания, хро- нический стресс и др.), о чем должны быть обязательно проинформированы женщины. Ключевые рекомендации 1. Тяжесть ТЭЛА прежде всего связана с риском ранней смерти (в течение 30 дней госпитализации). Стратификация риска определяется наличием клини- ческих маркеров, маркеров дисфункции ПЖ и марке- ров повреждения миокарда. Подходы к диагностике и лечению ТЭЛА основаны на уровнях риска. 2. При наличии клинических маркеров (шок, арте- риальная гипотензия) диагностируется ТЭЛА высоко- го риска. При отсутствии признаков высокого риска стратификация основана на наличии или отсутствии признаков дисфункции ПЖ и маркеров повреждения миокарда. Средняя степень риска определяется, если имеются симптомы дисфункции ПЖ или повышение уровня тропонинов. Низкая степень риска диагности- руется при отсутствии признаков дисфункции ПЖ и повышения уровня тропонинов. 3. Отдельные клинические симптомы не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью для верификации ТЭЛА. Для определения степени клинической вероятности ТЭЛА используются шкалы клинической вероятности — прогностические шкалы PESI, M.W. Roges и P.S. Wells и Женевская шкала. 4. Гемодинамическая и респираторная поддержка является неотъемлемым компонентом лечения ТЭЛА, осложненной шоком и артериальной гипотензией. 5. При подтверждении диагноза ТЭЛА необходимо немедленно начать антикоагулянтную терапию с ис- пользованием нефракционированного гепарина, низко- молекулярного гепарина, или фондапаринукса, а в слу- чае ТЭЛА высокого и среднего риска антикоагулянт- ная терапия должна быть начата еще до установления окончательного диагноза. 6. ТЭЛА, осложненная шоком и артериальной гипо- тензией, является абсолютным показанием к проведению тромболитической терапии при отсутствии абсолютныхпротивопоказаний. Тромболизис может быть использо- ван у части пациентов промежуточного риска при невы- сокой вероятности геморрагических осложнений. 7. С целью предупреждения повторных венозных тромбоэмболий пациентам должны быть назначены не- прямые антикоагулянты (АВК) или ингибитор фактора Ха — пероральный антикоагулянт ривароксабан. Он- кологическим больным назначают низкомолекулярный гепарин. 8. В случае развития венозных тромбозов у паци- енток без вторичных факторов риска тромбофилий, принимающих ПГК, следует исключить генетически детерминированные варианты гиперкоагуляционных состояний. При наличии в анамнезе эпизодов венозных тромбозов следует воздержаться от приема ПГК и ис- пользовать альтернативные методы контрацепции. Л И Т Е РА Т У РА 1. Савельев В.С., Бокарев И.Н. и др. Венозные тромбозы и тромбоэмболия легочных артерий (рекомендации по про- филактике, диагностике и лечению). Разработаны рабочей группой экспертов ВАПИТГИПС им. А.А. Шмидта и Б.А. Ку- дряшова и Ассоциацией флебологов России. Ярославль; 2006. 2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые забо- левания в начале XXI века: медицинские, социальные, демо- графические аспекты и пути их решения. Медицина труда, восстановительная и профилактическая медицина. 2010; 13: 257—64. 3. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2014; 35: 3033—80. 4. Российские клинические рекомендации по диагностике, лече- нию и профилактике венозных тромбоэмболических ослож- нений. Флебология. 2010; 4(вып. 2-1): 5. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Венозный тромбоэмболизм и тром- боэмболия легочной артерии / Под ред. проф. И.Н. Бокарева. 2-е изд. М.: Медицинское информационное агентство; 2013. 6. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., Büller H.R., Decousus H., Gallus A.S. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2010; 363(26): 2499—510. 7. Büller H.R., Prins M.H., Lensin A.W., Decousus H., Jacobson B.F., Minar E. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N. Engl. J. Med. 2012; 366(14): 1287—9. 8. Engesser L. Thrombophilia. Disorders of Blood Coagulation and Fibrinolysis: Thesis. Leiden: Krips Repro Meppel; 1988. 9. Bertina R.M., Koeleman R.P.C., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994; 369: 64—7. 10. Dahlback B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993; 90: 1004—8. 11. Папаян Л.П., Тарасова М.А., Кобилянская В.А., Григорьева В.А. Тромбофилия и комбинированные оральные контрацеп- тивы. Проблемы репродукции. 1999; 4: 12. Прилепская В.Н., ред. Руководство по контрацепции. М.: МЕДпресс-информ; 2006. 13. Jordan W.M. Pulmonary embolism. Lancet. 1961; 2: 1146—7. 14. Olivieri O., Friso S., Manzato F. et al. Resistance to activated protein C in healthy women taking oral contra ceptives. Br. J. Haematol. 1995; 91: 465—70. 15. Шишкова В.Н. Cовременная оральная контрацепция и риск тромбозов. Журнал международной медицины. 2013; 1 (2): 56—61. 16. Samsioe G. Coagulation and anticoagulation effects of contra- ceptive steroids. Am. J. Obstetr. Gynecol. 1994; 170: 1523—7. 17. Winkler U.H. Activated protein С resistance and deficiencies of antithrombin III, protein С or protein S and the risk of thromboembolic disease in users of oral contraceptives. Eur. J. Contracept. Reprod. Hlth Care. 1998; 2(3): 65—75. 18. Макацария А.Д., Саидова Р.А., Бисадзе В.О. и др. Гормо- нальная контрацепция и тромбофилические состояния. М.: Триада-Х; 2004. 19. Доброхотова Ю.Э., Аллахвердиев С.А. Проблема венозных тромбоэмболизмов в гинекологической практике. Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2008; 5: 368—76. 20. Ridker P.M., Miletich J.P., Stampfer M.J. et al. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation. 1995; 92(10): 2800—2. R E F E R E N C E S 1. Savel'ev V.S., Bokarev I.N. i dr. Venous thrombosis and pulmonary embolism (guidelines on prevention, diagnosis and treatment). De- veloped by a working group of experts WAPITIS them. A. A. Schmidt and B. A. Kudryashova and the Association of phlebology Russia. Jaroslavl', 2006. (in Russian) 2. Oganov R.G., Maslennikova G.Ja. Cardiovascular disease at the be- ginning of the XXI century: medical, social, demographic aspects and their solutions. Medicina truda, vosstanovitel'naja i profi lak- ticheskaja medicina. 2010; 13: 257—64. (in Russian) 3. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2014; 35: 3033—80. 4. Russian clinical recommendations for diagnosis, treatment and pre- vention of venous thromboembolism. Flebologija. 2010; 4(vypusk 2-1). (in Russian) 5. Bokarev I.N., Popova L.V. Venous thromboembolism and pulmonary embolism. Medicinskoe informacionnoe agenstvo. 2013. (in Rus- sian) 6. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., Büller H.R., Decou- sus H., Gallus A.S. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2010; 363(26): 2499—510. 7. Büller H.R., Prins M.H., Lensin A.W., Decousus H., Jacobson B.F., Minar E. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N. Engl. J. Med. 2012; 366(14): 1287—9. 8. Engesser L. Thrombophilia. Disorders of Blood Coagulation and Fi- brinolysis: Thesis. Leiden: Krips Repro Meppel; 1988. 9. Bertina R.M., Koeleman R.P.C., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994; 369: 64—7. 10. Dahlback B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anti- coagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993; 90: 1004—8. 11. Papajan L.P., Tarasova M.A., Kobiljanskaja V.A., Grigor'eva V.A. Thrombophilia and combined oral contraceptives Problemy re- produkcii. 1999; 4. (in Russian) 12. Prilepskaja V.N. Guide to contraception. Moscow: MEDpress-in- form; 2006. (in Russian) 13. Jordan W.M. Pulmonary embolism. Lancet. 1961; 2: 1146—7. 14. Olivieri O., Friso S., Manzato F. et al. Resistance to activated protein C in healthy women taking oral contra ceptives. Br. J. Haematol. 1995; 91: 465—70. 15. Shishkova V.N. Modern oral contraception and the risk of throm- bosis. Zhurnal mezhdunarodnoj mediciny. 2013; 1 (2): 56—61. (in Russian) 16. Samsioe G. Coagulation and anticoagulation effects of contraceptive steroids. Am. J. Obstetr. Gynecol. 1994; 170: 1523—7. 17. Winkler U.H. Activated protein С resistance and deficiencies of anti- thrombin III, protein С or protein S and the risk of thromboembolic disease in users of oral contraceptives. Eur. J. Contracept. Reprod. Hlth Care. 1998; 2(3): 65—75. 18. Makacarija A.D. Saidova R.A., Bisadze V.O. et al. Hormonal con- traception and thrombophilic states. Moscow: Triada-H; 2004. (in Russian) 19. Dobrohotova Yu.E., Allahverdiev S.A. The problem of venous thromboembolism in gynecological practice. Vestnik RUDN, serija «Medicina. Akusherstvo i ginekologija». 2008; 5: 368—76. (in Rus- sian) 20. Ridker P.M., Miletich J.P., Stampfer M.J. et al. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation. 1995; 92(10): 2800—2. file:///C:/Users/pavlo/Downloads/tromboemboliya-legochnoy-arterii-u-zhenschin-prinimayuschih-peroralnye-gormonalnye-kontratseptivy.pdf