Краткое описание

Разработчик клинической рекомендации:
Всероссийское общество неврологов
Национальное общество нейрорадиологов
Медицинская ассоциация врачей и центров рассеянного склероза и других нейроиммунологических заболеваний
Российский комитет исследователей рассеянного склероза
Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ
В соответствии с Правилами поэтапного перехода медицинских организаций к оказанию медицинской помощи на основе клинических рекомендаций, разработанных и утвержденных в соответствии с частями 3, 4, 6 –9 и 11 статьи 37 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», утвержденных постановлением Правительства Российской Федерации от 19.11.2021 № 1968, клинические рекомендации применяются следующим образом:
– размещенные в Рубрикаторе после 1 июня 2022 года – с 1 января 2024 года.
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Год утверждения: 2022
Пересмотр не позднее: 2024
Дата размещения:13.07.2022
ID:739
Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Рассеянный склероз (РС) – это хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунновоспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению центральной нервной системы, следствием которого является инвалидизация пациентов и значительное снижение качества жизни [1].
Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
G35.0 – Рассеянный склероз
РЕКЛАМА
Эффективная терапия при рассеянном склерозе smclinic.ru ЕСТЬ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПОСОВЕТУЙТЕСЬ С ВРАЧОМ
РЕКЛАМА
Реабилитационный центр в Монино blagorc.ru ЕСТЬ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПОСОВЕТУЙТЕСЬ С ВРАЧОМ
РЕКЛАМА
Реабилитация неврологических заболеваний. Прием 24/7
ЕСТЬ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПОСОВЕТУЙТЕСЬ С ВРАЧОМ
Классификация
Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Типы течения рассеянного склероза [1]:
Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) – тип течения РС, характеризующийся наличием обострений, между которыми не отмечается прогрессирование инвалидизации. В период ремиссии могут иметься признаки стойкого неврологического дефицита [5].
Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) – тип течения РС, возникающий после периода ремиттирующего РС и характеризующийся наличием подтвержденного прогрессирования инвалидизации, независимого от обострений [5].При данной форме РС могут сохраняться типичные обострения заболевания, между которыми наблюдается подтвержденное прогрессирование РС.
Первично-прогрессирующий РС (ППРС) – тип течения РС, характеризующийся подтвержденным прогрессированием инвалидизации с момента появления первых симптомов заболевания, с возможными периодами стабилизации состояния, во время которых не происходит нарастания неврологического дефицита. Достаточным считается непрерывное нарастание симптомов в течение 1 года, для диагностики используется специальный раздел критериев МакДональда 2017 года [5].При данной форме могут наблюдаться типичные обострения заболевания, между которыми имеется подтвержденное прогрессирование инвалидизации, однако заболевание дебютирует не с обострений, а с прогрессирования [5].У детей и подростков с РС практически всегда наблюдается РРС, иногда с активным началом по типу острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), с переходом в ВПРС. ППРС при начале РС в возрасте до 16 лет встречается крайне редко, такие случаи всегда нуждаются в тщательном уточнении диагноза [6–8].
С 2013 года внедряется новая классификация типов течения заболевания, в рамках которой выделяют неактивный РС (без обострений и без признаков активности РС по данным МРТ), активный РС (наличие обострений или признаков активности РС по данным МРТ), РС с прогрессированием и РС без прогрессирования [9]. Постепенный переход на данную классификацию представляется целесообразным, однако, существенно затрудняет использование ПИТРС, содержащих в инструкциях по применению в разделе «показания» ремиттирующий, вторично-прогрессирующий и первично-прогрессирующий РС [9].
С учётом особенностей течения выделяют особые формы РС:
- Злокачественный РС (болезнь Марбурга) – острая форма тяжёлого течения РС, характеризующаяся быстрым усилением инвалидизации без ремиссий и в самых тяжёлых случаях – развитием летального исхода в течение нескольких месяцев от момента начала заболевания. Характерно развитие массивных очагов в стволе мозга, на МРТ эти очаги, как правило, активно накапливают парамагнитный контраст. Вариант по типу болезни Марбурга может начинаться как сразу после дебюта РС, так и сменять на определенном этапе типичное течение РС. Частота развития такого варианта РС не превышает 5%.
- Быстропрогрессирующий рассеянный склероз – тип течения РРС на фоне отсутствия терапии ПИТРС (наивные пациенты). При данном типе в течение одного года наблюдения имеют место два или более обострения с подтвержденным усилением инвалидизации и выявлением 1 или более контрастируемого очага на Т1-ВИ или увеличением количества очагов на Т2-ВИ по данным МРТ головного и/или спинного мозга в сравнении с предшествующим исследованием. Общепризнанная дефиниция данного типа течения РС была приведена в отчете РКИ финголимода** при подгрупповом анализе эффективности [10]. Ключевым моментом данного определения является инвалидизирующий характер обострений. Недостаточный объем данных из РКИ в настоящий момент не позволяет с высокой долей достоверности сравнивать эффективность терапии при данной форме РС [11]. Данные будущих исследований, возможно, смогут уточнить и расширить формулировку и предоставить больше доказательств ее целесообразности.
- Высокоактивный рассеянный склероз (ВАРС) – это клинико-радиологические характеристики течения РС, возникающие на фоне проводимой терапии ПИТРС, на основании которых необходимо принятие решения об эскалации терапии (Приложение А3.7).
Стадии заболевания:
Обострение рассеянного склероза – субъективные (сообщаемые пациентом) и/или объективные (выявляемые при неврологическом осмотре) симптомы, характерные для острого воспалительного демиелинизирующего процесса в ЦНС (фокального или мультифокального), либо в виде усугубления уже имеющихся неврологических симптомов, либо в виде появления новых неврологических симптомов, не наблюдаемых ранее, с острым или чаще подострым началом, длительностью свыше 24 часов, с полным или неполным регрессом симптомов, при условии отсутствия лихорадки, других признаков инфекционного заболевания, предшествующих метаболических нарушений, явлений стресса [5].
В случае последовательного появления симптомов они считаются одним обострением, если новый симптом или группа симптомов, или отчетливое ухудшение уже имевшихся симптомов появляется в период от 24 часов до 30 дней с момента появления первого; и считаются двумя разными обострениями, если от начала первого до начала второго имеется период стабильного или улучшающегося состояния длительностью не менее 30 дней [5]. В соответствии с критериями МакДональда в редакции 2017 года понятия «обострение», «атака», «экзацербация» являются синонимами [5].
Ремиссия рассеянного склероза – период отсутствия обострений, прогрессирования и ухудшения симптомов в течение, как минимум, 30 дней; в случае появления нового симптома или группы симптомов, или отчетливого ухудшения уже имевшихся симптомов в срок до 30 дней включительно ремиссия не фиксируется, состояние расценивается как продолжающееся обострение.
Подтверждённое прогрессирование инвалидизации – стойкое нарастание неврологических нарушений (по Расширенной шкале статуса инвалидизации пациента (EDSS), Приложения Г1 и Г2) по сравнению с исходным уровнем, вне периода обострений и не связанное с перенесённым ранее обострением. Подтвержденное прогрессирование выставляется тогда, когда у пациента сохраняется или увеличивается балл EDSS по сравнению с датой первого зафиксированного нарастания неврологических нарушений минимум через 6 месяцев, при условии отсутствия обострений в период измерения. Значимым нарастанием неврологических нарушений является увеличение EDSS на ≥ 1,5 балла при исходном балле EDSS = 0, на ≥ 1,0 балл для пациентов с исходным EDSS = 1,0 – 5,5 баллов, или ≥ 0,5 балла – для пациентов с исходным уровнем EDSS ≥ 6,0 [9]. Самый ранний период, когда подтвержденное прогрессирование может быть зафиксировано, составляет 3 месяца. Более достоверным и важным для рутинной практики можно считать подтвержденное прогрессирование инвалидизации через 6 месяцев.
Подтверждённое усиление инвалидизации – стойкое ухудшение неврологических нарушений (по шкале EDSS (Приложения Г1 и Г2) после окончания обострения, которое было подтверждено как минимум двумя измерениями EDSS, одно из которых было выполнено не ранее 30 дней с момента начала обострения, а второе – не менее чем через 3 месяца после этого [10]. Усиление инвалидизации можно рассматривать как вклад обострения в накопление инвалидизации пациента. При этом необходимо учитывать, что после тяжелых обострений пациент может иметь увеличение балла по шкале EDSS на самых ранних этапах, но это не является прогрессированием.
Подтверждённое уменьшение инвалидизации – стойкое уменьшение неврологических нарушений по шкале EDSS (Приложения Г1 и Г2) по сравнению с исходным баллом EDSS. Подтвержденное уменьшение выставляется, когда у пациента уменьшение балла EDSS по сравнению с первым зафиксированным уменьшением неврологических нарушений сохраняется в течение 6 месяцев. Уменьшением неврологических нарушений является снижение EDSS на 1,0 балл по сравнению с исходным баллом [11]. У пациентов, которые имеют длительность обострения более 30 дней с постепенным снижением балла EDSS, данное снижение не может быть рассмотрено как уменьшение. Базовой точкой расчета для измерения улучшения является точка измерения EDSS после завершения обострения. Уменьшение инвалидизации необходимо рассматривать как наилучший результат снижения воспалительной активности и реабилитационной помощи пациентам с РС.
Этиология и патогенез
Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Имеется полигенная наследственная предрасположенность к РС. В настоящее время выделено более 200 генетических факторов, формирующих эту предрасположенность. Реализация предрасположенности происходит при участии внешних факторов, среди которых на первом месте рассматриваются вирусные инфекции (особенно ретровирусы и вирус Эпштейн - Барр), недостаток витамина Д, раннее начало курения, изменения микробиома кишечника и другие факторы [2].
Продуцируемые Т- и В-клетками системно и локально в ткани провоспалительные цитокины вызывают активацию аутореактивных Т-лимфоцитов, приводят к аутоиммунному воспалительному поражению ткани ЦНС. Уже на ранних стадиях заболевания отмечаются нейродегенеративные изменения. Активация клонов сенсибилизированных клеток наряду с недостатком противовоспалительной, регуляторной систем, способствует хронизации процесса. Вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины [3].
Эпидемиология
Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Во всем мире имеется нарастание числа случаев РС, что связано как с улучшением диагностики и повышением возможностей патогенетической и симптоматической терапии, так и с истинным увеличением заболеваемости по неясным пока причинам. По данным публикации «Атлас РС Международной Федерации пациентов рассеянным склероз» (MSIF) с 2008 по 2013 годы распространенность РС возросла на 10% за 5 лет с 30 до 33 случаев на 100000 населения. При отсутствии адекватного современного лечения в среднем через 10 лет до 50% пациентов имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет более 50% имеют трудности в самостоятельном передвижении, а при длительности РС более 20 лет – проблемы в самообслуживании [4].
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Поражение зрительного нерва: односторонний оптический неврит (часто при ретробульбарной локализации очага – ретробульбарный неврит), часто в сочетании с болью при движении глазного яблока и снижением остроты зрения или появление скотом, длящимся от 2 до 4 недель; менее характерным является двусторонний оптический неврит без боли или с постоянной болью, полная и стойкая утрата зрения, отёк диска зрительного нерва и другие изменения на глазном дне.
Поражение мозжечка и его путей: статическая и динамическая мозжечковая атаксия – неустойчивость при ходьбе, дисметрия и мимопопадание в координаторных пробах, мегалография, асинергии, интенционное дрожание, мозжечковая дизартрия (скандированная речь).
Поражение ствола головного мозга: межъядерная офтальмоплегия, нистагм (центральный), парез отводящего нерва, гипестезия половины лица; менее характерны: снижение слуха, невралгия тройничного нерва, центральный или периферический парез лицевого нерва.
Поражение спинного мозга: моно- и гемипарезы, нижний парапарез, утрата чувствительности по проводниковому типу, симптом Лермитта, императивные позывы на мочеиспускание, неудержание мочи, задержки мочеиспускания; менее характерны: полный поперечный миелит, сегментарные нарушения чувствительности, радикулопатии, выпадение вибрационной чувствительности, сенситивная атаксия, недержание кала.
Поражение больших полушарий головного мозга: субкортикальный когнитивный дефицит (снижение памяти и внимания, скорости выполнения нейропсихологических тестов), хроническая усталость или утомляемость, центральный гемипарез, депрессия, реже тревожность, эйфоричность, менее характерными являются гемианопсии, острые нарушения поведения и эпилептические приступы.
Диагностика
2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
Рекомендуется всем пациентам с 18 лет с подозрением на РС для раннего подтверждения диагноза использование критериев МакДональда (редакция 2017 года) (Приложение А3.1) [12].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Использование критериев МакДональда в редакции 2017 года обладает более высокой чувствительностью у пациентов на ранних стадиях заболевания, чем редакция критериев 2010 года (Приложение А3.7) или применением МРТ-критериев MAGNIMS 2016 (Приложение А3.4), что позволяет раньше установить диагноз РС. Следует, однако, учитывать, что специфичность критериев в редакции 2017 года ниже, чем в редакции 2010 года[12]. Для подтверждения диагноза рекомендуется использование алгоритма, разработанного на основе критериев МакДональда (редакция 2017 года) с целью наиболее ранней постановки диагноза (Приложение Б – 1,1 и 1,2 [5]. У пациентов с атипичным дебютом рекомендовано использовать критерии МакДональда в редакции 2010 года (Приложение А3.2) [12]. Тщательное проведение дифференциальной диагностики снизит риск ошибочной постановки диагноза РС [12–14].
Рекомендуется у всех пациентов младше 18 лет с подозрением на РС при отсутствии энцефалопатии/общемозговой симптоматики в дебюте для подтверждения диагноза использование критериев МакДональда (редакция 2017 г., Приложение А3.1) [5].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Международное исследование по валидации критериев МакДональда в редакции 2017 года для популяции пациентов младше 18 лет продемонстрировало результаты, позволяющие использовать их в диагностике РС у детей [15]. Проспективное когортное исследование с участием пациентов младше 18 лет также продемонстрировало результаты, позволяющие использовать критерии МакДональда в редакции 2017 года для данной популяции [16].
Рекомендуется у всех пациентов младше 18 лет с подозрением на РС при наличии энцефалопатии/общемозговой симптоматики в дебюте для подтверждения диагноза РС использование критериев Международной группы по изучению детского рассеянного склероза (редакция 2013 г., Приложение А3.11) [17].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Исследований, оценивающих характеристики критериев Международной группы по изучению детского рассеянного склероза для пациентов с указанной симптоматикой, не проводилось.
2.1 Жалобы и анамнез
У всех пациентов с подозрением на РС рекомендуется подробный сбор анамнеза на предмет наличия признаков острых демиелинизирующих эпизодов в прошлом для определения возможности соответствия критериям диссеминации в пространстве и времени (Приложение А3.1) [5].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Оценка данных анамнеза должна проводиться врачом-неврологом для определения соответствия жалоб характерным клиническим проявления обострения РС и соответствия критериям диссеминации в пространстве и времени (Приложение А3.1).
Всем пациентам с подозрением на РС рекомендуется проводить полную дифференциальную диагностику с другими неврологическими и не неврологическими заболеваниями с целью уменьшения риска диагностической ошибки и нанесения вреда пациенту по причине отложенного или неправильного лечения (План дифференциальной диагностики изложен в Приложении А3.3) [18–20].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: Исследование Yamout и соавт. продемонстрировало, что только 70% пациентов, направленных к специалисту по РС, поставили диагноз РС [19]. Из пациентов с другими диагнозами 3,5% полностью соответствовали критериям РИС. Наиболее распространенными альтернативными диагнозами были психические расстройства (16,3%), неспецифические МРТ-поражения белого вещества (14,7%), заболевания спектра оптиконейромиелита (9,5%), мигрень (8,6%) и системные аутоиммунные заболевания (8,6%) [19]. Исследование Solomon с соавт. продемонстрировало, что 33% пациентов наблюдались с неправильным диагнозом в течение более 10 лет. 70% из них получали терапию ПИТРС и 31% имели нежелательные явления, связанные с терапией ПИТРС [20].
Всем пациентам с наличием оптического неврита на момент осмотра или в анамнезе рекомендуется консультация врача-невролога с целью исключения РС [21].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
2.2 Физикальное обследование
При проведении неврологического осмотра пациентов с подозрением на РС рекомендуется использовать Шкалу функциональных систем по Куртцке (ФС (Приложение Г1) и Расширенную шкалу инвалидизации (EDSS; Приложение Г2) [5,22,23].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1).
2.3 Лабораторные диагностические исследования
Всем пациентам с подозрением на РС рекомендуется назначать следующие лабораторные анализы для исключения сопутствующих заболеваний и определения возможности назначения последующей терапии ПИТРС [24,25]:
- Общий (клинический) анализ крови развернутый;
- Анализ крови биохимический общетерапевтический, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, исследование уровня фибриногена в крови, исследование уровня общего кальция в крови;
- Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови, исследование уровня тиреоглобулина в крови.
- Общий (клинический) анализ мочи и микроскопическое исследование осадка мочи;
- Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител классов к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови;
- Определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК [283].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Данный перечень исследований рассматривается экспертами-членами рабочей группы как достаточный, но не исчерпывающий. План обследования должен исходить из клинической картины заболевания и других данных, полученных при объективных, лабораторных и инструментальных методах обследования.
Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать молекулярно-генетическое исследование мутации гена NOTCH3 [26].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1).
Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз дефицит витамина В12, с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови [27].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать анализ спинномозговой жидкости методом полимеразноцепной реакции (ПЦР) на наличие JC-вируса [28].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: ПМЛ развивается в результате реактивации полиомавируса JC у JCV-серопозитивных пациентов. После того, как вирус приобретает нейротропность, он инфицирует клетки олигодендроглии и вызывает литическую инфекцию ЦНС [29]. Определение ДНК вируса в спинномозговой жидкости при наличии соответствующей клинической картины позволяет поставить диагноз ПМЛ [28].
Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ), с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать анализ на антитела к аквапорину-4 в крови [30].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Антитела к аквапорину-4 являются высокоспецифичным маркером оптиконейромиелита, клиническая специфичность составляет 97 - 98%. Наибольшей чувствительностью и специфичностью обладает методика определения антител к аквапорину-4 в культуре трансфицированных клеток, экспрессирующих аквапорин-4 [30].
Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз системные заболевания соединительной ткани, с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК и определение содержания антител к экстрагируемым ядерным антигенам в крови [31–33].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Системные заболевания соединительной ткани имеют разнообразные проявления, в том числе, вовлекающие ЦНС. Исследования Leuchten с соавт. и Haga с соавт. показывают, что скрининговое тестирование на антинуклеарный фактор и определение антител к экстрагируемому ядерному антигену IgG имеют высокую чувствительность и специфичность при выявлении таких заболеваний как системная красная волчанка, синдром Шегрена [32,33]. Важной особенностью является высокая отрицательная прогностическая значимость и низкая позитивная прогностическая значимость [31]. Выявление указанных антител не является признаком системного заболевания само по себе, однако в таком случае требуется консультация ревматолога.
Пациентам с подозрением на РС в качестве дополнительного метода подтверждения диагноза РС рекомендуется назначать парное исследование олигоклональных иммуноглобулинов класса IgG с установлением типа синтеза в сыворотке крови и спинномозговой жидкости [5,34–39].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Чувствительность и специфичность определения олигоклональных иммуноглобулинов класса IgG по данным разных авторов составляет около 90% и 60%, соответственно [34,36,37]. 2-й и 3-й типы синтеза олигоклональных IgG являются наиболее характерными для РС [35]. Исследование может использоваться в качестве дополнительного метода, подтверждающего диссеминацию во времени в соответствии с критериями МакДональда в редакции 2017 года [5,38]. Отсутствие олигоклональных иммуноглобулинов не является подтверждением отсутствия у пациента РС, что встречается с частотой до 13% случаев при РС и до 33% при КИС [34]. Наличие олигоклональных IgG в СМЖ является независимым фактором, повышающим риск конверсии КИС в достоверный РС [39].
Пациентам с подозрением на РС в качестве дополнительного лабораторного метода подтверждения диагноза РС рекомендуется провести парное исследование концентрации свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа (ƙ-СЛЦ) и индекса свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа в сыворотке крови и спинномозговой жидкости [40].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: анализ СМЖ и сыворотки крови на концентрацию и индекс ƙ-СЛЦ является количественным биомаркером, отражающим уровень интратекальной продукции иммуноглобулинов [41]. Исследования, посвященные диагностической ценности данного биомаркера, демонстрируют чувствительность и специфичность, сопоставимую с определением олигоклональных иммуноглобулинов [42–44]. В дополнение к исследованию на олигоклональные иммуноглобулины, определение данного биомаркера повышает информативность диагностики и позволяет выявлять воспалительный процесс у пациентов с отрицательным анализом на олигоклональные антитела [41,44]. Исследования разных авторов указывают на прогностическую значимость ƙ-СЛЦ для определения риска прогрессирования РС [45,46].
2.4 Инструментальные диагностические исследования
Всем пациентам с подозрением на РС не рекомендуется постановка диагноза РС только на основании данных МРТ, с целью снижения риска ошибочного диагноза [47].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: РС устанавливается, прежде всего, на основании характерной клинической картины [5]. МРТ является дополнительным методом исследования, повышающим точность и скорость диагностики.
Всем пациентам с подозрением на РС рекомендуется проведение МРТ головного мозга с контрастированием для исключения иной природы неврологического заболевания, а также для установления соответствия процесса критериям диссеминации в пространстве и времени [48].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Протокол первичной магнитно-резонансной томографии головного мозга должен включать в себя следующие обязательные последовательности: 1) Т2-FLAIR и Т2-ВИ/PD в аксиальной плоскости, 2) 2D или 3D Т2-FLAIR в сагиттальной плоскости, 3) 2D или 3D Т1-ВИ с введением КВ. Для получения снимков с контрастным усилением рекомендуется использовать стандартную дозировку КВ (0,1 - 0,2 ммоль/кг в зависимости от концентрации КВ), вводимую на протяжении 30 секунд, минимум за 10 минут до получения постконтрастного Т1-ВИ. При необходимости дополнительно проводятся: 1) 2D или 3D Т1-ВИ без КВ, 2) 2D и/или 3D DIR, 3) ДВИ в аксиальной плоскости. Исследуется весь объём головного мозга, толщина срезов ≤ 5 мм в зависимости от программы [49].
Пациентам с подозрением на РС и наличием клинических симптомов поражения спинного мозга или радиологических признаков поражения головного мозга, не удовлетворяющих критериям диссеминации в пространстве, рекомендуется дополнительное проведение магнитно-резонансной томографии спинного мозга с внутривенным контрастированием (шейный отдел) с целью снижения риска ошибочного диагноза и критериального подтверждения возможного диагноза РС [50]. Выполнение магнитно-резонансной томографии спинного мозга (грудной и поясничный отделы) рекомендуется при подозрении на локализацию очага в этих областях.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: Выполнение МРТ спинного мозга (шейный отдел) одновременно с МРТ головного мозга позволяет сократить частоту повторного направления на МРТ и избежать повторного введения контраста. В случае наличия возможности необходимо сразу выполнять оба исследования. Обязательными для включения в протокол МРТ последовательностями являются: 1) Т2-ВИ в импульсной последовательности быстрое «спиновое эхо» и Т2-STIR в сагиттальной плоскости, 2) 2D и/или 3D Т2-ВИ в импульсной последовательности быстрое «спиновое эхо» в аксиальной плоскости. При выявлении очагов на Т2-ВИ обязательно выполняется Т1-ВИ в импульсной последовательности «спиновое эхо» с введением КВ в сагиттальной и аксиальной плоскостях. В качестве альтернативы Т2-STIR могут быть использованы последовательности PSIR или режим протонной плотности (PD) в сагиттальной плоскости. Срезы должны выполняться без промежутков между срезами, толщиной не более 3 мм в сагиттальной плоскости и не более 5 мм в аксиальной плоскости [51] .
Пациентам с подозрением на РС старше 40 лет с неспецифическими находками на МРТ головного мозга рекомендуется дополнительное проведение магнитно-резонансной томографии спинного мозга с внутривенным контрастированием (шейный отдел) с целью снижения риска ошибочного диагноза и критериального подтверждения возможного диагноза РС [50].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: Выполнение МРТ спинного мозга (шейный отдел) одновременно с МРТ головного мозга позволяет сократить частоту повторного направления на МРТ и избежать повторного введения контрастного препарата. В случае наличия возможности необходимо сразу выполнять оба исследования. Обязательными для включения в протокол МРТ последовательностями являются: 1) Т2-ВИ в импульсной последовательности быстрое «спиновое эхо» и Т2-STIR в сагиттальной плоскости, 2) 2D и/или 3D Т2-ВИ в импульсной последовательности быстрое «спиновое эхо» в аксиальной плоскости. При выявлении очагов на Т2-ВИ обязательно выполняется Т1-ВИ в импульсной последовательности «спиновое эхо» с введением КВ в сагиттальной и аксиальной плоскостях. В качестве альтернативы Т2-STIR могут быть использованы последовательности PSIR или режим протонной плотности (PD) в сагиттальной плоскости. Срезы должны выполняться без промежутков между срезами, толщиной не более 3 мм в сагиттальной плоскости и не более 5 мм в аксиальной плоскости [51].
Пациентам с подозрением на РС, у которых при однократной магнитно-резонансной томографии головного мозга не удалось установить соответствие критериям диссеминации в пространстве и времени, рекомендуется назначение повторной МРТ головного мозга для оценки динамики и соответствия критериям диагностики РС [51–53].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: В 2016 году группой MAGNIMS предложены дополнения по применению МРТ при установлении диагноза РС по критериям МакДональда 2010 года (Приложение А3.4), однако эти дополнения не полностью соответствуют новым критериям МакДональда 2017 года, поэтому приводятся в качестве справочной информации [54]. В случае обнаружения у пациента с клинической картиной острого демиелинизирующего эпизода на первичной МРТ двух и более очагов, характеристики которых указывают на демиелинизирующий характер поражения при отсутствии признаков контрастного усиления, повторная МРТ головного мозга должна быть выполнена через 3 - 6 месяцев от первичной [52,53]. В случае выявления на МРТ двух и более очагов, характеристики которых указывают на демиелинизирующий характер поражения, у пациента без клиники острого демиелинизирующего эпизода или при неспецифической клинической картине (радиологически изолированный синдром – РИС) повторную МРТ рекомендуется проводить через 12 - 24 месяца [55]. При этом обязательными для включения в протокол повторной МРТ головного мозга последовательностями являются: 3D Т1-ВИ без контрастного усиления, 2D или 3D Т2-FLAIR в сагиттальной и аксиальной плоскости, 2D или 3D Т2-ВИ в аксиальной плоскости, 2D или 3D Т1-ВИ в аксиальной плоскости с введением КВ с толщиной срезов не более 3 мм без промежутков между срезами, а также 2D ДВИ в аксиальной плоскости с толщиной срезов не более 5 мм. При необходимости возможно выполнение последовательностей 2D и/или 3D DIR, SWI (SWAN), T1-ВИ и PD. Покрытие МРТ должно охватывать весь объём головного мозга, разрешение пикселя не должно превышать 1x1 мм на срез [51].
Пациентам с подозрением на РС при выполнении МРТ исследований рекомендуется оформление структурированного протокола МРТ заключения, в том числе с целью оценки динамики очагов, сопоставления критериям диссеминации в месте и/или во времени (Приложение А3.5) [56,57].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: Экспертами - членами рабочей группы, однозначно рекомендуется оформление структурированного протокола МРТ заключения, включающего описательную часть (локализация, характеристики очагов, отсутствие или наличие патологического накопления КВ очагами), оценку динамики патологического процесса (появление, локализация и количество новых и/или увеличенных старых очагов в режимах Т2-ВИ и Т2FLAIR, накапливающих или не накапливающих КВ) и интерпретацию патологического процесса (типичная, атипичная или нетипичная для РС МРТ картина), на основе которого лечащий врач может принимать решения о дальнейшей тактике ведения пациента. Без оформления структурированного протокола МРТ заключения услуга проведения МРТ исследования считается выполненной некачественно.
2.5 Иные диагностические исследования
У пациентов с подозрением на РС при наличии симптомов неврита зрительного нерва в настоящий момент или в анамнезе в качестве дополнительного метода исследования рекомендуется использовать дополнительные инструментальные методы диагностики: регистрация вызванных потенциалов коры головного мозга одной модальности (зрительные), магнитно-резонансная томография глазницы для объективизации эпизода зрительных нарушений [58,59].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: Чувствительность определения очаговых изменений зрительного нерва на МРТ составляет до 93%[58]. Наличие контрастируемого очага демиелинизации в зрительном нерве связано с более тяжелым течением неврита зрительного нерва и менее благоприятным прогнозом восстановления зрения [58]. В исследовании Frederiksen и соавт. чувствительность диагностики замедления проведения вызванных потенциалов при неврите зрительного нерва составила 77%, амплитуда зрительных вызванных потенциалов коррелировали с остротой зрения [59]. Увеличение латентности было связано с наличием подтвержденного диагноза РС [59].
Пациентам с подозрением на РС, при наличии симптомов неврита зрительного нерва в настоящий момент или в анамнезе, в качестве дополнительного метода исследования рекомендуется назначение оптической когерентной томографии глаза для определения истончения слоя нервных волокон и слоя ганглионарных клеток сетчатки [60].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Наилучшая чувствительность метода достигается приблизительно через 3 месяца после перенесённого неврита зрительного нерва [49]. Атрофия слоя зрительных волокон сетчатки является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении прогрессирования инвалидизации [61]. В систематическом обзоре Britze и соавт. показано, что атрофия слоя ганглионарных клеток проявляется раньше, чем атрофия слоя зрительных волокон сетчатки и лучше предсказывает восстановление функции зрения [62].
Лечение
3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
Терапия РС состоит из трех составляющих компонентов: 1) терапия обострений РС, 2) препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС) и 3) симптоматическая терапия (коррекция отдельных симптомов заболевания). В настоящее время препаратов, с доказанным нейропротективным и нейрорепаративным эффектом при РС не зарегистрировано.
3.1 Терапия обострений РС
При наличии у пациента с РС клинических признаков обострения РС, подтвержденных объективно врачом-неврологом (вне зависимости от факта выполнения МРТ центральной нервной системы и/или при наличии активности по данным МРТ) рекомендуется терапия обострения РС c целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС и уменьшения их продолжительности [63,64] (Приложение Б. Алгоритм 2).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
В качестве терапии обострения РС у пациентов с РС рекомендуется использование глюкокортикоидов (ГК) в высоких дозах с целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС [63–65].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: До начала терапии глюкокортикоидами (ГК) следует учитывать возможные побочные эффекты использования ГК.
При наличии у пациентов с РС обострения РС в ситуации, когда риски терапии обострения РС превышают возможную пользу терапии, рекомендуется воздержаться от терапии обострения РС по совместному решению врача-невролога и пациента с РС с целью предотвращения побочных эффектов терапии обострения РС (критерии оценки тяжести обострения представлены в Приложении А3.12) [63].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Лечащий врач может обсуждать с пациентом возможность не применять глюкокортикоиды для лечения неинвалидизирующих обострений или обострений, с момента начала которых прошел продолжительный период времени (например, больше 3 месяцев). По данным исследования Национального института здравоохранения Великобритании, исследования эффективности глюкокортикоидов по сравнению с плацебо, как правило, имели низкое качество [63]. По данным метаанализа Miller c соавт., разница клинического эффекта глюкокортикоидов составила лишь 0,76 балла EDSS по сравнению с группой плацебо в конце лечения по сравнению с исходным уровнем [64]. Решение о воздержании от терапии обострения должно приниматься только совместно с пациентом. Freedman и соавт. предложена классификация, позволяющая определить степень тяжести обострения с целью дальнейшей маршрутизации помощи пациенту (Приложение А3.12) [66].
С целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС у пациентов с РС с 18 лет включительно в качестве лекарственного препарата первого выбора рекомендуется использовать метилпреднизолон**для внутривенного применения в режиме пульс-терапии в дозе 1000 мг в течение 3 - 5 дней (максимально – 7) [65,67–69].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Для пациентов с РС младше 18 лет доза метилпреднизолона**для внутривенного применения в режиме пульс-терапии рассчитывается исходя из веса ребенка: 500 мг при весе 25 - 40 кг, 750 мг при весе 40 - 55 кг, 1000 мг при весе свыше 55 кг [70–72].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Рандомизированное исследование LaMantia и соавт. и систематический обзор с применением метаанализа Citterio с соавт. демонстрируют, что внутривенное введение метилпреднизолона** при обострении РС в режиме пульс-терапии способствовало значимому снижению показателя EDSS через 4 - 5 недель [65,69].
В случае невозможности использования метилпреднизолона** с целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС у пациентов с РС (с 18 лет) рекомендуется использование #дексаметазона** для внутривенного капельного применения по схеме: 8 мг в сутки в течение 7 дней, затем 4 мг в сутки в течение 4 дней, затем 2 мг в сутки в течение 3 дней [69].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Приведенное РКИ имело малый размер выборки и не продемонстрировало статистически значимых преимуществ терапии #дексаметазоном** перед терапией метилпреднизолоном** при оценке показателя EDSS через 7 и 15 дней после терапии [69]. Количество пациентов без обострений РС через 1 год после терапии обострения РС в группе высокодозного метилпреднизолона** было статистически значимо выше, чем в группе #дексаметазона**.
В случаях, затрудняющих проведение терапии обострений РС парентеральными глюкокортикоидами, для пациентов с РС (с 18 лет) с обострением РС рекомендуется использование пероральных (таблетированных) глюкокортикоидов в эквивалентных суточных дозах (эквивалентных 1000 мг метилпреднизолона**) в течение 3 - 5 дней с целью уменьшения продолжительности и выраженности симптомов обострения РС [65,68,73–77].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Нет достоверных данных о статистически значимых различиях в эффективности и безопасности парентеральных и пероральных глюкокортикоидов в эквивалентных дозах в качестве терапии обострения РС в течение 5 дней. Однако, мощность исследований, включённых в мета-анализ, была ограниченной, а результаты не везде были согласованными, что не позволяет сделать окончательный вывод об однозначной эквивалентности данных типов терапии [65,68,73–77].
У пациентов с РС (с 18 лет) при терапии обострений РС с использованием пероральных (таблетированных) глюкокортикоидов альтернативно внутривенному введению метилпреднизолона** не рекомендуется применение длительных курсов пероральных глюкокортикоидов (более 5 дней), в том числе с постепенным снижением дозы, с целью предотвращения развития побочных эффектов длительной терапии пероральными глюкокортикоидами [69,73,74].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Более длительные курсы терапии глюкокортикоидами не являются более эффективными по сравнению с курсом продолжительностью до 5 дней [69,73,74].
Пациентам с РС с 18 лет в случае неэффективности курса терапии глюкокортикоидами рекомендуется применение высокообъемного плазмафереза в количестве до 7 сеансов для терапии обострения РС [79, 80].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Эффективность плазмафереза в качестве дополнительной терапии для пациентов, у которых терапия глюкокортикоидами при обострении РС оказалась неэффективной, продемонстрирована в некоторых рандомизированных клинических исследованиях [79,80].
Пациентам с РС младше 18 лет в случае неэффективности курса терапии глюкокортикоидами рекомендуется применение высокообъемного плазмафереза в количестве до 7 сеансов для терапии обострения РС [78–80].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Пациентам с РС младше 18 лет при обострении РС рекомендуется применение #иммуноглобулина человека нормального** для внутривенного приема в курсовой дозе 2 г/кг веса в течение 5 дней с целью уменьшения продолжительности и выраженности симптомов обострения РС при наличии противопоказаний к приему глюкокортикоидов [70,81,82].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: #Иммуноглобулин человека нормальный** для внутривенного введения может рассматриваться как альтернативный метод лечения обострений РС у пациентов младше 18 лет, когда прием глюкокортикоидов противопоказан. Введение иммуноглобулинов может уменьшать выраженность воспаления путем снижения уровня цитокинов и связывания антител против миелина путем блокирования Fc рецепторов, а также стимулировать ремиелинизацию [83,84]. Ряд репортированных случаев лечения детей с демиелинизирующими заболеваниями (РС, ОРЭМ) сообщают о возможной эффективности применения иммуноглобулинов для внутривенного введения, однако контролируемых исследований надлежащего качества не опубликовано [81,82].
3.2 Терапия, изменяющая течение РС
Всем пациентам с РС перед назначением терапии, изменяющей течение РС, рекомендуется установить тип течения и уровень инвалидизации по шкале EDSS (Приложение Г2) [9].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Всем пациентам с 18 лет с ремиттирующим РС с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов, не соответствующих критериям быстропрогрессирующего рассеянного склероза, с целью снижения риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) при первом назначении терапии ПИТРС рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС первой линии: интерферон бета-1а** (для п/к введения), интерферон бета-1b**, глатирамера ацетат**, диметилфумарат**, терифлуномид**[85–92].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
или
интерферон бета-1а** (для в/м введения) [94]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
или
пэгинтерферон бета-1a** [93,96].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Раннее назначение терапии ПИТРС способствует снижению риска прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС [92].
Интерферон бета-1а** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [94].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [88].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Интерферон бета-1b** 250 мкг подкожно через день рекомендуются пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [86].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Пэгинтерферон бета-1а** (пегилированный интерферон) 125 мкг подкожно 1 раз в 14 дней рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [93,96].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Глатирамера ацетат** 20 мг подкожно ежедневно или глатирамера ацетат** 40 мг подкожно 3 раза в неделю рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [86,87,97].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Терифлуномид** 14 мг перорально 1 раз в сутки рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [89].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Диметилфумарат** 240 мг перорально 2 раза в день рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [90,91].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Всем пациентам с 12 лет с ремитирующим РС с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов, не соответствующих критериям быстропрогрессирующего рассеянного склероза, с целью снижения риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) при первом назначении терапии ПИТРС рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС первой линии интерферон бета-1а** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю [282].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
или
интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [95].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Детям с 12 лет рекомендуется интерферон бета-1а** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [282].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Детям с 12 лет рекомендуется Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [95].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4).
Рекомендуется регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) проводить оценку эффективности проводимой терапии ПИТРС. Терапию ПИТРС следует считать эффективной в случае наличия оптимального ответа на терапию (НДАЗ, «нет данных за активность заболевания»). При этом срок наблюдения и оценки эффективности должен соответствовать среднему сроку наступления эффекта для данного лекарственного препарата [98].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Критерий НДАЗ признается большинством экспертов как достоверный маркер ответа на терапию ПИТРС. В исследовании Rotstein и соавт. выполнение критерия НДАЗ через 2 года терапии обладало положительным прогностическим значением в 78,3% в отношении отсутствия прогрессирования инвалидизации через 7 лет [99].
Для оценки эффективности терапии ПИТРС у пациентов с РС с целью предотвращения отмены терапии ПИТРС до начала развития эффекта терапии ПИТРС рекомендуется использовать следующие сроки начала ожидаемого эффекта от терапии [86,100–102]:
- глатирамера ацетатом** – 9 - 12 месяцев;
- интерферонами бета-1a** и интерфероном бета-1b** – 3 - 6 месяцев;
- терифлуномидом**– 3 - 6 месяцев;
- диметилфумаратом** – 3 - 6 месяцев;
- натализумабом** - 3 - 6 месяцев;
- финголимодом** – 3 - 6 месяцев;
- алемтузумабом** – 24 месяца;
- окрелизумабом** – 12 месяцев;
- кладрибином** – 24 месяцев;
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Исследования, направленные на определение сроков достижения эффективности ПИТРС, за исключением глатирамера ацетата**, не проводились. Для всех ПИТРС, за исключением глатирамера ацетата**, приведено мнение экспертов – членов рабочей группы. Рекомендация основана на данных отдельных РКИ, при этом сроки ожидаемого развития эффекта соответствуют срокам, в которые проводилась оценка эффективности терапии в представленных исследованиях. Исследования высокого методологического качества, в которых бы изучалось именно время наступления оптимального ответа на терапию, не проводились [87,100–102].
Пациентам с РС, достигшим уровня EDSS ≥ 7,0 баллов, при отсутствии обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ в течение периода не менее 2 лет не рекомендуется продолжать терапию ПИТРС в связи с недоказанностью эффективности терапии в данной когорте пациентов и существенным повышением рисков побочных эффектов с целью предотвращения возможных побочных эффектов, связанных с терапией ПИТРС [25]. Решение о прекращении терапии ПИТРС должно приниматься только совместно с пациентом.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Исследований клинической эффективности ПИТРС в указанной когорте пациентов не проводилось, однако некоторые выводы можно сделать из анализа естественного течения заболевания. В исследовании Ahrweiller и соавт. показано, что частота обострений снижается на 46% каждые 5 лет после конверсии в ВПРС [103]. Похожие данные получены в исследовании Mateo Paz Soldan и соавт., которые показали, что в отобранной ими группе пациентов 91,6% обострений происходило в течение первых 5 лет после конверсии в ВПРС и 95,2% обострений развивалось до достижения возраста 55 лет [104]. При балле EDSS 6,0 и выше риск обострений и/или активности на МРТ ниже на 50%, поэтому отмена ПИТРС может не сопровождаться существенным риском возобновления клинической и радиологической активности РС [25].
При развитии субоптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии у пациента с РРС с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов, при условии высокой комплаентности пациента и достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС рекомендуется смена терапии ПИТРС в рамках первой линии ПИТРС (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7) [105–110].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
При развитии резистентности на терапию ПИТРС первой линии у пациентов с РРС (ВАРС, «высокоактивный РС») с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов, при условии высокой комплаентности пациента, достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС рекомендуется эскалация терапии на ПИТРС второй линии (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7) [105–110].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
При стойком субоптимальном ответе на терапию ПИТРС первой линии у пациентов с РРС (терапия проводилась двумя и более ПИТРС первой линии) рекомендуется эскалация терапии на ПИТРС второй линии (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7) [105–108].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Пациентам с 18 лет с быстропрогрессирующим РРС с уровнем EDSS≤ 6,5 баллов рекомендуются ПИТРС второй линии (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7):
натализумаб** [117–121]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
или
финголимод** [122,123]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств –1).
или
алемтузумаб** [110,125,126]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
или
окрелизумаб** [127,128]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
или
кладрибин** [102,129]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
или
#митоксантрон** [130].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Пациентам с 10 лет с быстропрогрессирующим РРС с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов рекомендуется назначение финголимода** 0,5 мг перорально один раз в день [122,124]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).
Натализумаб** 300 мг внутривенно 1 раз в 28 дней рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [117–121]. При применении натализумаба** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.6).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Финголимод** 0,5 мг перорально один раз в день рекомендуется (с 10 лет) пациентам с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [122–124]. При применении финголимода** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.7).
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Алемтузумаб** 12 мг внутривенно 2 курса терапии (5 инфузий в 1-й год и 3 инфузии во 2-й год) рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [110,125,126]. При применении алемтузумаба** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.8).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Окрелизумаб** 600 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [127,128]. При применении окрелизумаба** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.9).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Кладрибин** в таблетках 10 мг (3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год общей продолжительностью не более 10 дней каждый курс без приёма препарата в последующие 2 года) рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [102,129]. При применении кладрибина** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.10).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
#Митоксантрон** рекомендуется при высокоактивном РРС (с 18 лет) при отсутствии альтернативы в качестве препарата резервной терапии в связи с негативным профилем безопасности (предельная относительно безопасная кумулятивная доза – 80 мг/м2) в дозировке 12 мг/м2 в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [130]. При применении #митоксантрона** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.5).
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Пациентам с РС с 18 лет с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов при использовании терапии ПИТРС второй линии (натализумаб**, финголимод**, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**) и оптимальном ответе на терапию, в случае наличия высоких рисков нежелательных побочных реакций (НПР), угрожающих жизни пациента, или при наличии риска развития тяжелой инвалидизации в условиях продолжения данной терапии ПИТРС рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС второй линии с соблюдением рекомендованных периодов переходов и планов управления рисками при смене [98].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС второй линии, не проводилось. Существует некоторый положительный опыт смены натализумаба**(в основном, из-за рисков ПМЛ) на окрелизумаб**, алемтузумаб**, финголимод** и кладрибин** при соблюдении сроков перевода [131–136].Однако исследование Vollmer и соавт. демонстрирует, что частота обострений может возрастать после смены натализумаба** на финголимод** при более продолжительном интервале переключения [137]. В исследовании Alping и соавт. смена натализумаба** на #ритуксимаб** была более эффективной, чем на финголимод** [138].
У пациентов с РС с 18 лет с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов при использовании терапии ПИТРС второй линии (натализумаб**, финголимод**, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**), при условии высокой комплаентности пациента, достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС, при отсутствии оптимального ответа на терапию ПИТРС рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС второй линии с соблюдением рекомендованных периодов переходов и планов управления рисками при смене [98].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС второй линии, не проводилось. Эксперты-члены рабочей группы рассматривают смену терапии в рамках ПИТРС второй линии как способ добиться выполнения критерия оптимального ответа на терапию (НДАЗ) у пациентов с резистентностью к одному из ПИТРС второй линии. Выбор другого ПИТРС должен производиться с учетом спектра нежелательных явлений, предыдущего опыта пациента на терапии ПИТРС, сопутствующих заболеваний и текущей активности заболевания.
Пациентам с 18 лет с ВПРС с обострениями с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью предотвращения прогрессирования РС рекомендуется назначение ПИТРС:
интерферон бета-1а** (для п/к введения) [139],
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1).
или
интерферон бета-1b** [139],
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1).
или
окрелизумаб** [127,128],
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
или
#митоксантрон** [130].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: LaMantina и соавт. проанализировали 5 РКИ, в которых 3122 (1829 ИФН и 1293 плацебо) пациента, получавших лечение интерфероном бета-1а** или интерфероном бета-1b**, соответствовали критериям ВПРС. Включенная популяция была гетерогенной с точки зрения исходных клинических характеристик заболевания, в частности доля пациентов с ВПРС с обострениями колебалась от 72% до 44% [139]. Интерфероном бета-1а** или интерфероном бета-1b** не снижали риск прогрессирования, сохранявшегося в течение 6 месяцев после трех лет лечения. Анализ установил достоверное снижение риска прогрессирования заболевания через 3 месяца и риска развития новых обострений через три года. Риск развития новых активных очагов в головном мозге со временем снижался, но эти данные были получены в результате единичных исследований МРТ, выполненных в подгруппах пациентов; несмотря на отсутствие влияния на прогрессирование, рентгенологические данные подтверждали влияние на параметры МРТ [139].
Интерферон бета-1b** 250 мкг подкожно через день рекомендуется пациентам с ВПРС с обострениями с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью предотвращения прогрессирования РС [139].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Несмотря на снижение частоты обострений у пациентов с ВПРС с активностью, терапия интерфероном бета-1b** не замедляла прогрессирование инвалидизации в течение нескольких лет по сравнению с плацебо, что подтверждено данными крупного метаанализа [139].
Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю рекомендуется пациентам с ВПРС с обострениями с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью предотвращения прогрессирования РС [139].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Несмотря на снижение частоты обострений у пациентов с ВПРС с активностью, терапия интерфероном бета-1а** не замедляла прогрессирование инвалидизации в течение нескольких лет по сравнению с плацебо, что подтверждено данными крупного мета-анализа [139].
Окрелизумаб** 600 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев рекомендуется пациентам с ВПРС с обострениями и уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [127,128]. При применении окрелизумаба** у пациентов с ВПРС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.9).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Безопасность и эффективность окрелизумаба** не исследовалась у пациентов старше 55 лет. У таких пациентов окрелизумаб** следует использовать с осторожностью.
#Митоксантрон** рекомендуется пациентам с ВПРС c обострениями с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов (с 18 лет) в качестве препарата резервной терапии при отсутствии альтернативы в связи с негативным профилем безопасности (предельная относительно безопасная кумулятивная доза – 80 мг/м2) в дозировке 12 мг/м2 в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга