Казалось бы, что сюжет GTA San Andreas должен быть достаточно мрачным, ведь жизнь преступных элементов не может быть веселой, однако юмора в игре тоже хватает.

Временами количество иронии даже слишком высоко — кроме шуток про гангстеров, американский образ жизни, политиков и продажных полицейских, разработчики не отказывают себе в удовольствии посмеяться над священниками, или вовсе высмеять игры своих конкурентов.
В игре реализовано около ста основных сюжетных миссий и множество второстепенных, таких как возможность работы пожарником, полицейским, водителем скорой помощи, таксистом, вором, сутенером, машинистом поезда. Есть и множество более мелких заданий, вроде сбора спрятанных под водой в разных точках штата устриц, фотографирования определенных мест и зданий, закрашивания граффити. Эти «коллекционные» задания всегда влекут за собой небольшие награды. При неспешном прохождении всех заданий игра в GTA San Andreas может занять, пожалуй, даже не один месяц.