I). Лекция 1. "Введение в клиническую генетику. Поиск, развития и становления генетики как науки. Основные понятия и положения. Геном человека. Взаимодействия генов".

/Краткое описание: известно, что изучение любой дисциплины начинается с изложения основных ее понятий и положений. В данной подборке они рассматриваются: наследственность (наследственный материал), фундаментальные генетические процессы в клетке, ген и его свойства, генотип, геном. Нормальный и патологический признак (симптом) и фенотип, классификация генов и механизмы их взаимодействия (доминирование, кодоминирование, неполное доминирование, комплементарность, эпистаз), показатели взаимодействия гена и генотипа как системы (экспрессивность, пенетрантность, эффект положения), плейотропное действие гена, генокопирование и фенокопирование/.

ЛЕКЦИЯ 1. ВВЕДЕНИЕ в КЛИНИЧЕСКУЮ ГЕНЕТИКУ. ПОИСК РАЗВИТИЕ и СТАНОВЛЕНИЕ ГЕНЕТИКИ как НАУКИ. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ и ПОЛОЖЕНИЯ. ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕНОВ. В современной медицине всё большее значение приобретает генетика - наука, изучающая закономерности наследственности наследственности и изменчивости у человека, организацию наследственных структур и их функционирование. Клиническая генетика исследует больного человека, его больных и здоровых родственников. В частности она изучает генетические механизмы наследственных заболеваний,Ю роль генетических факторов в развитии наследственных форм патологии, так же разрабатывает способы диагностирования, профилактики, лечения. клиническую генетику отличает синдромологический подход к изучаемой наследственной патологии.

Основоположником генетики как науки является австрийский естествоиспытатель, преподаватель физики и естественной истории в школе, настоятель августинского монастыря в Брюнне, ныне г. Брно в Чехии)

И.Г. Мендель, опубликовавший в 1865 году в трудах провинциального общества естествоиспытателей статью "Опыты над растительными гибридами", в которой на примере скрещивания различных чистых линий гороха впервые изложил методы генетического анализа и закономерности наследования отдельных признаков организма.

Однако работа И.Г. Менделя оставалась долгое время неизвестной для большинства современников.

Только в 1900 году 3 ботаника из разных стран (Х.деФриз в Голландии, К.Корренс в Германии и Э.фон Чермак в Австрии) не зависимо доруг от друга и почти одновременно "переоткрыли" менделеевские законы наследственности.

Именно поэтому 1900 год является официальным (но не фактическим ) годом рождения генетики, хотя термин "генетика" был предложен У.Бэтсоном только в 1906 году.

Фотографии ученых с описанием: http://900igr.net/prezentacija/okruzhajuschij-mir/krov-cheloveka-57591/karl-landshtajner-8.html

Для врачей 1900 год примечателен еще потому, что в этом году К.Ланштайнер разделил кровь человека по антигенам на 4 группы: О, А, В, АВ. Причем термин "антиген" был введен медиками вне связи с генетикой и обозначал чужеродный белок.

Фактически К.Ландштейнер впервые открыл один из наиболее ярких примеров наследственно обусловленных признаков у человека. В дальнейшем К.Ландштейнер совместно с другими учеными описал группы крови системы МТ и открыл Rh-фактор.

С тех пор в биологии и медицине произошли важные события, связанные с возникновением и последующим торжеством идей. эволюционизма и законов наследственности (понятие "эволюция" ввел Ф.Гальтон - двоюродный брат Ч. Дарвина).

В частности, к 1950 году даже самые непримиримые ортодоксальные круги в лице римской католической церкви были вынуждены согласиться с правомочностью эволюционного взгляда на происхождение человека, подчеркнув однако, при этом, что : - "Душа человека создана Богом!"

Это признал в специальной эциклике "Происхождение человека" папа римский Пий XII.

В 1970-х - 1980 - х годах дарвиновская интерпретация эволюции и сама постановка вопроса о том, была ли эволюция на Земле, подвергались большим сомнениям со стороны ученых - профессионалов. Так Н.Элдридж - один из крупных палеонтологов - эволюционистов писал: - "Страсти разгорелись из-за сомнения, подорвавшего прежнюю чопорную самоуверенность, которой отличалась эволюционная биология последних 20-ти лет" (Natural History, февраль 1982 го, стр. 78-81). Иными словами, наряду с научным эволюционизмом (современной интерпретацией дарвинизма как синтетической теории эволюции) существует креационизм (концепция постоянства видов, рассматривающая многообразие органического мира как результат божественного творения). Сторонники креационизма постоянно сверяют положения дарвиновской теории эволюции с данными биологических дисциплин, в первую очередь молекулярной биологии, и утверждают, что теория эволюции - это одна из возможных объяснений существования органического мира, не имеющее фактического обоснования потому сходное с религиозными концепциями.

В России о зарождении генетики как науки впервые сообщил в 1912 году в актовой лекции на голицинских сельскохозяйственных курсах ученик У.Бэтсона - В.И. Вавилов, внесший огромный вклад в развитие мировой и русской генетики и селекции, в понимание эволюции мутационного процесса, создавший учение о генетических основах селекции и сформулировавший закон гомологических рядов в наследственной изменчивости. При его активном его активном участии в 1929 году было принято решение о включении в учебные программы вузов курса по генетике и селекции с созданием в них соответствующих кафедр.

Видное место в развитии отечественной генетики принадлежат русскому ученому Н.К. Кольцову, который в 1928 году заведовал кафедрой биологии во 2-ом Московском Медицинском институте , где его новаторские труды были посвящены изучению групп крови, наследованию активности каталазы, проблемы мутационной изменчивости, химического мутагенеза, трансплантации органов и тканей, их сохранения в высушенном состоянии, методы омоложения организма, культивирования клеток in vitro/ Однако главный вклад Н.К. Кольцова заключается в обосновании им положения о наследственных молекулах-хромосомах, пророчески выдвинутом принципе самоудвоения наследственных молекул (1927 год). Правда, Н.К. Кольцов полагал, что носителями генетической информации являются не молекулы ДНК, а белок.

Тем не менее эта роль ДНК была доказана в 1953 году Дж. Уитсоном и Ф. Криком, которые описали молекулярную структуру нативной ДНК в виде двойной спирали, хотя биологическая функция молекулы ДНК была увязана с её химическим строение гораздо раньше - ав 1944 году, когда О. Эйвери сотр. впервые установил, что ДНК является носителем генетической информации. Был близок Н.К. Кольцов и к формулированной Дж. Бидлом и Э. Теймом в 1941 году концепции "Один ген - один фермент", которая нынче широко известна как "Один ген - одна полипептидная цепь". Иными словами, Н.К. Кольцов стоял у истоков нового научного направления - молекулярной биологии.

Основателем отечественной классической школы в исследованиях морфологии хромосом считается Г.А. Левитский, трудами которого были заложены основы цитогенетики, создано первое руководство по материальным основам наследственности (1924 год). В его дискуссиях с С.Г. Навашиным и Л.Н.Делоне были впервые использованы термины "кариотип" и "идиограмма (1931 год).

Одним из классиков русской генетики С, Четвериков. Его труд "О некоторых моментах эволюционного процесса с т.з. современной генетики" (1926 год) послужила началом популяционной генетики, в которой наиболее важными факторами, оказывающими влияние на формирование генетической структуры популяции, являются естественный отбор и изоляция.

Термин "популяция" был впервые введен В. Иогансеном в 1903 году для обозначения неоднородной в генетическом отношении группы особей данного вида в отличии от однородной "чистой" линии, однако еще Ч.Дарвин объяснял происхождение видов в ходе эволюции, опираясь на данные о наследственной изменчивости и конкуренции в пределах совокупности особей, т.е. популяции.

Большие заслуги принадлежат выдающемуся русскому генетику А.С. Серебровскому многие работы которого публиковались в 20-е годы ХХ века, стали пионерскими: строение гена, его дробимость и эволюция, частная генетика отдельных видов животных, генетика популяций и геногеография, генетический анализ и селекция сельскохозяйственных животных, антропогенетика и закономерности органической эволюции, генетический метод борьбы с вредными насекомыми. А.С. Серебровский - организатор и первый заведующий кафедрой генетики Московского государственого университета им. Ломоносова.

Нельзя не отметить работы ведущих русских генетиков. Огромные заслуги принадлежат Б.Л. Астаурову - первому президенту Всесоюзного общества генетиков и селекционеров им. Н.И. Вавилова. Его главные работы посвящены исследованиям роли ядра и цитоплазмы в наследственности и онтогенезе, экспериментальной эмбриологии, биологии развития, искусственному партеногенезу и андрогенезу.

Широко известны работы Н.П. Дубинина - многолетнего лидера советской генетики, организатора и директора Института цитологии и генетики РАН в г. новосибирске и Института общей генетики РАН в г. Москва, почетного члена многих иностранных академий и научных сообществ (сложная структура гена, эффект положения, теория мутаций, генетика популяций, радиационная экологическая генетика, генетика человека).

Среди других известных имен генетиков по праву значатся имена М.Е. Лобашева. изучавшего проблемы химического и радиационного мутагенеза, генетику условных рефлексов, так же Ю.А.Филипченко (проблемы эволюции, наследственность человека). Годом рождения клинической генетики является 1902 год, когда английский врач А.Гарород, который совместно с Ф.Гальтоном является её основателем, опубликовал по предложению генетика У.Бэтсона первое сообщение о рецессивно наследуемом заболевании - алкаптонурии. он же в 1908 году впервые объединил под названием "врожденные нарушения метаболизма" 4 наследственных заболевания: алкаптонурию, альбинизм, пентозурию и цинстинурию. В России основоположником клинической генетики является С.Н.Давиденков - выдающийся врач невропатолог и генетик. Его основные работы включаю 4 направления: наследственные болезни нервной системы, медико-генетическое консультирование, причины клинического полиформизма наследственных болезней и эволюционно-генетические проблемы в невропатологии.

С.Н.Давиденков впервые обосновал необходимость применения в медицине генеалогического метода, охарактеризовав его возможности и ограничения, ввел в неврологию точные методы генетики, сформулирован принцип генетической гетерогенности и показал фенотипическую неоднородность некоторых нозоологических форм (штрюмпелевская параплегия, семейные атаксии и амиотрофии), объясняя фенотипический полиформизм как результат сходного проявления разных мутаций и разной выраженностью мутантного гена в зависимости от внешней и генотипической среды, предложил классификацию наследственных болезней нервной системы, основанную на генетических закономерностях. В частности, в 1930 году в г. Москве был организован Медико-биологический институт, переименованный в 1932 году в Медико-генетический институт (директор - С.Г. Левит), где до 1937 года успешно работал Центр близнецовых исследований, большое внимание уделялось мультифакториальным заболеваниям. Однако в конце 30-х годов ХХ века институт закрыли, директор и многие сотрудники были репрессированы. В 1969 году в г. Москве вновь создаётся Институт медицинской генетики (директор Н.П.Бочков), преобразованный в 1990 году в Медико-генетический научный центр АМН СССР (директор - В.И.Иванов), включающий 2 самостоятельных института: Институт клинической генетики РАМН и Институт генетики человека РАМН.

/«Наследственные болезни у детей». Достижения молекулярной биологии, общей и медицинской генетики позволили подойти к изучению наследственных болезней человека с позиций современной теории генетической информации. Внедрение в клинику цитогенетических методов способствовало выявлению хромосомных болезней. Развитие клинической биохимии расширило представления о наследственной патологии обмена веществ. Особое значение приобретает изучение наследственных болезней в педиатрической клинике, поскольку подавляющее большинство таких заболеваний проявляется в детском возрасте. Своевременное распознавание наследственных болезней имеет исключительно важное значение для проведения лечебно-профилактических мероприятий. В основу книги Л.О. Бадаляна, В.А. Таболина и Ю.Е. Вельтищева «Наследственные болезни у детей» положены исследования, проводимые во II Московском ордена Ленина медицинском институте имени Н.И. Пирогова авторами и руководимыми ими коллективами кафедр госпитальной педиатрии (зав. проф. В.А. Таболин), невропатологии (зав. проф. Л.О. Бадалян) и лаборатории клинической биохимии (профессор Ю.Е. Вельтищев). Использованы материалы исследований Е.С. Бондаренко, Е.И. Гусева, Г.Н. Дунаевской, М.С. Ефимова, Л.В. Калининой, И.А. Королевой, В.И, Крылова, В.П. Лебедева, А.И. Миронова, В.С. Попниколова, Э.Г. Семеонова, М.А. Фадеевой, Е.И. Щербатовой и других сотрудников. В книге Л.О. Бадаляна, В.А. Таболина и Ю.Е. Вельтищева описаны наиболее часто встречающиеся наследственные заболевания у детей. Авторы, естественно, ограничились кругом заболеваний, входящих в компетенцию педиатров и детских невропатологов. Книга адресована прежде всего широкому кругу врачей-педиатров. Это определило лаконичность в изложении некоторых вопросов генетики, патофизиологии, биохимии. Фотографии больных, приведенные в книге, являются оригинальными наблюдениями/. Большой вклад в развитие медицинской и клинической генетики в России внесли Л.О.Бадалян, Н.П.Бочков, Е.Ф. Давиденкова, А.Ф.Захаров, С.Г. Левит, А.А.Малиновский, Е.Е. Погосянц, А.А. Прокофьева-Бельговская, Н.В. Тимофеев-Рессовский, В.П. Эфроимсон. Многим из них принадлежат заслуги по внедрению достижений генетики в клиническую медицину, распространению достижений генетики в клиническую медицину, распространению и приумножению генетических знаний, несмотря на почти 20-ти летний период гонений на генетику, пришедшийся на предвоенные и послевоенные годы (1926 - 1937 и 1946 - 1953 годы).

/ПРОКОФЬЕВА-БЕЛЬГОВСКАЯ Александра Алексеевна (род. в 1903 г.) — советский цитогенетик, чл.-корр. АМН (1965). Окончила в 1930 г. биол, отделение физико-математического ф-та Ленинградского ун-та, с 1931 г. работает в ин-тах системы АН и АМН СССР. С 1969 г. руководитель лаборатории цитогенетики человека Ин-та медицинской генетики АМН СССР и научный консультант лаборатории молекулярной организации хромосом Ин-та молекулярной биологии АН СССР. Доктор биол, наук (1965). Профессор (1969). А. А. Прокофьева-Бельговская опубликовала св. 200 научных работ, в т. ч. 3 монографии, посвященных в основном структуре и функции хромосом. Ею впервые определены размеры генов на политенных хромосомах дрозофилы (1935); показано, что гетерохроматиновые (генетически неактивные) районы хромосом имеют хромомерную структуру и состоят из повторяющихся генов сходного строения; объяснен эффект положения гена (1939—1947); сформулировано теоретическое положение о природе гетерохроматина и контроле активности генов путем гетерохрома-тизации. А. А. Прокофьевой-Бельговской принадлежит описание хронологии репродукции хромосом человека, установление асинхронности этого процесса у гомологичных хромосом, различий хромосом в разных типах клеток, индивидуальной вариабельности гетерохроматиновых районов хромосом в человеческой популяции. А. А. Прокофьева-Бельговская — заместитель председателя Научного совета по медицинской генетике и председатель проблемной комиссии «Цитогенетика человека и хромосомные болезни» АМН СССР; член научных советов по генетике, селекции и по цитол. проблемам АН СССР; член центрального совета Всесоюзного об-ва генетиков и селекционеров им. Н. И. Вавилова. Награждена орденом Трудового Красного Знамени и медалями. Сочинения: Строение и развитие актиномицетов, М., 1963; Основы цитогенетики человека, М., 1969 (совм. с др.); Хромосомы человека, в кн.: Лекции по мед. генетике, под ред. А. А. Прокофьевой-Бельговской и В. П. Эфроимсона, с. 22, М., 1974. Библиография: Александра Алексеевна Прокофьева-Бельговская (К 75-летию со дня рождения), Генетика, т. 15, № 5, с. 939, 1979/.

Преподавание генетики в медицинских вузах россии началось в конце 70-х годов ХХ века, когда во 2-ом Московском медицинском институте им. Н.И. Пирогова (Российский государственный медицинский университет) на кафедре нервных болезней педиатрического факультета, возглавляемой Л.О.Бадаляном, стали читаться лекции по клинической генетике. Медицинская генетика значительно преуспела в своих достижениях с тех пор, как в середине 70-х годов в молекулярной биологии и генетике нашли применение новейшие технологии в исследованиях структуры и функции ДНК. Классические направления генетики пополнились новым направлением, получившим названия "обратная генетика" или "генетика позиционного клонирования" (выделение, клонирование и изучение первичной структуры генов без предварительного знания их белковых продуктов). Для современной медицинской и клинической генетики характерно широкое применение цитогенетического и молекулярно-генетического анализа семей с наследственной патологией, так же генетическое картирование патологических генов. В частности в рамках Международной программы "Геном человека" рассчитанной на 1989 - 2005 годы, велся тотальное генетическое и физическое картирование генома и секвенирование - определение нуклеотидных последовательностей ДНК. В реализации программы участвовали страны - Англия, Россия, США, Франция, Швеция, Япония. Велись исследования по картированию хромосом 3, 4, 13, 19. Применение в клинической медицине знаний генетики дает положительные результаты. Благодаря использованию точных методов генетики было убедительно показано, что каждый второй- третий ребенок, находящийся в педиатрической клинике, имеет наследственную патологию. Выявлены широкая гетерогенность многих наследственных болезней, так же наличие взаимосвязи между вызывающими заболеваниями генными мутациями и выраженностью их клинических проявлений. Установлена последовательность нуклеотидов в сотнях генов наследственных болезней, что обеспечивает реальную возможность их точной диагностики, включая пренатальную. предложены и успешно апробированы методы генотерапии некоторых наследственных заболеваний (недостаточность аденозидеаминазы, семейная гиперхолестеринемия). Доказано, что наследственность человека определяется генетической информацией, заключенной в ДНК хромосом и митохондрий.

Как упомянуто выше, структура ДНК в виде двойной спирали была описана Дж. Уотсоном и Ф.Криком в 1953 году. Молекула ДНК - это линейный полимер, представленный двумя закрученными вокруг обей оси в правую спираль полинуклеотидн монометр) включает : азотистое основание, пятиуглеродный сахар - дезоксирибозу и остаток фосфорной кислоты. связь нуклеотидов внутри каждой нити обеспечивается чередованием дезоксирибозы и остатков фосфорной кислоты. Комплементарные азотистые основания противоположных цепей соединены между собой водородистыми связями, образуя АТ-пары (аденин и тинин) и ГЦ-пары (гуанин и цитозин). При этом с одной из стороны - пиримидины (тинин и цитозин). Т.о. молекула ДНК - это своего рода винтовая лестница, перилами которой является сахарофосфатный комплекс, а ступенями служат АТ - и ГЦ пары азотистых оснований. Строение 1 молекулы РНК соответствует строению 1 цепи молекулы ДНК, однако в РНК вместо тимина включен урацил вместо дезоксирибозы - рибоза. Последовательность 3-х азотистых оснований (триплет) в одной из нитей ДНК определяет включение в белок 1 определенной аминокислоты. Соответствие определенных триплетов или кодона (от одного до 3-х) той или иной аминокислоте составляет сущность генетического кода. В состав белковых молекул ходят 20 основных аминокислот, для каждой из них существует 1 или несколько определений триплетов ( во втором случае говорят о вырожденности генетического кода). Всего известно 64 триплета, в т.ч. 3 триплета не кодируют аминокислоты (УАА, УАГ и УГА) и являются "стоп-сигналами" прекращающими синтез полипептидной цепи на рибосомах, а один триплет (САС), находящийся в начале гена, выполняет роль "сигнала инициации" синтеза полипептидной цепи; остальные 60 триплетов кодируют основные аминокислоты. Следует отметить, что в физиологических условиях (рН среды = 7,35 и t=37°C) ДНК представляет собой "мертвый кодирующий материал. Её функционирование и сохранность генетического материала в ряду поколений обеспечивается работой многочисленных ферментов, осуществляющих фундаментальные генетические процессы в клетке. К фундаментальным клеточным процессам относится репликация ДНК (удвоение генетического материала) транскрипция (переписывание или считывание), трансляция (передача) генетической информации, биосинтез белка, рекомбинаций и репарация ДНК (восстановление от повреждений). Репликация ДНК обеспечивает воспроизведение генетической информации в ряду поколений и дает возможность передать изменение наследственного материала потомству, если такое изменение произошло. Под действием ферментов в ходе репликации ДНК разрываются водородные связи, двойная спираль раскручивается и на каждой из разросшихся цепей строится комплементарная ей цепь. При этом на матричном и дочерней цепях вновь образуются водородные связи между аденином и тимином и между гуанином и цитозином соответственно. тем самым обеспечивает удвоение генетического материала, содержащего наследственную информацию, материнская клетка завершает подготовку к его распределению в дочерние клетки. Распределение удвоенного генетического материала в дочерние клетки обеспечивается механизма митоза - деление соматической клетки и мейоза - деления половой клетки (подробнее можно прочесть в лекции о хромосомах и хромосомных нарушениях). В организме человека насчитывается около 1 в 15 степени клеток, формирующих более 260-ти типов дифференцированного состояния. Подготовка клетки к митозу и непосредственно митоз объединены в единый митотический цикл, который длится , как правило, 12-36 часов и включает в себя ряд последовательных стадий: G1 - период (предсинтетическая фаза), S - период (фаза синтеза ДНК), G2 - период (постсинтетическая фаза) и собственно митоз - М. Соответственно при 24-часовом митотическом цикле эти периоды длятся приблизительно 12 часов, 6-7 часов , 3-4 часа и 1 час. Рассмотрим другие внутриклеточные генетические процессы. В ходе транскрипции или считывания генетической информации РНК - полимераза "узнает" в ДНК промотор, присоединяется к нему и , перемещаясь вдоль ДНК, последовательно расплетает двойную спираль ДНК, начиная с места присоединения, копируется одны из цепей ДНК и образуется комплементарная ей mРНК (мессенжер или посланник; нередко называется информационной РНК иРНК). По мере продвижения РНК-полимеразы растущая цепь mРНК отходит от матрицы и двойная спираль ДНК позади фермента восстанавливается. Когда РНК-полимераза достигает конца копируемого участка, mРНК отделяется от матрицы. В эукариотических клетках существуют самостоятельные РНК-полимеразы для синтеза mРНК, рРНК и тРНК. Затем mРНК подвергается процессу созревания. В начале созревания из нее вырезаются интроны (несмысловая или некодирующая часть). Этот процесс вырезания (распада) интронов получил название процессинга. В конце созревания mРНК оставшиеся в ней экзоны (смысловая или кодирующая часть) соединяются между собой. этот процесс получил название спласинга. Т.о. транскрипция, процессинг и сплайсинг происходят в ядре. в результате mРНК подготавливается к выходу в цитоплазму и к транскрипции в рибосомах. Трансляция - это процесс передачи генетической информации о специфическом строении белка, записанной в виде нуклеотидного кода в молекулах mРНК. В ходе трансляции информации "переводится" в определенную последовательность аминокислот в синтезируемых белках. "Перевод" осуществляется сложным макро-молекулярным комплексом, включающим рибосомы, mРНК, транспортные РНК, амино-тРНК-синтезы, белковые факторы инициации (начало), элонгации (удлинение или наращивание полиптида), терминации (окончание) трансляции и др. Рибосомы представляют собой цитоплазматические структуры, состоящие из 2-х неравных субъединиц с различными константами седиментации (60S и 40S), содержащие все взаимодействующие макромолекулы и обеспечивающие биосинтез различных структурных белков с помощью mРНК и под контролем mРНК. К рибосомам с помощью тРНК доставляются аминокислоты. Рисунок 1. Схема строения ит функционирования рибосомы:

На этапе инициации биосинтеза белка малая субъединица рибосомы, инициаторная тРНК и факторы инициации "узнают" кодон-инициатор (САС) у 5-конца молекулы mРНК. После этого "включается" большая субъединица рибосомы и в ней начинается собственно биосинтез белка, протекающий в 3 этапа: присоединение тРНК, образование пептидной связи и продвижение рибосомы на 3 нуклеотида; затем весь цикл повторяется. при узнаваниикодонов-терминаторов белковые факторы терминации освобождают полипептидную цепь от рибосомы. В ходе биосинтеза белка mРНК входит в состав полирибосомы (на ней одновременно ведут биосинтез белка до 100 рибосом), т.е. это управляемая mРНК саморегулирующаяся система. в эукариотических клетках биосинтез белка ограничен цитоплазмой. Весь процесс передачи генетической информации от ДНК с помощью различных типов РНК к полипептидам (белкам и ферментам) называется экспрессией (работой) генов. С учетом выше изложенного материала рассмотрим основные понятия и положения клинической генетики и проследим их взаимосвязь. Понятие "ген" изменялось и уточнялось в ходе развития генетики. Существование дискретных наследственных факторов в половых клетках было гипотетически постулировано И.Г. Менделем еще в 1865 году. Впервые назвал эти наследственные факторы "генами" В.Иогансен в 1909 году. Дальнейшие представления о гене связаны с развитием хромосомной теории наследственности, которая была обоснована Т.Бовери и У.Сеттоном в 1902 - 1907 годах детально разработана Т.Морганом и его сотрудниками в 1908 - 1912 годах и экспериментально подтверждена К.Бриджесом в 1913 году.

Существенную роль в развитии теории гена сыграли : концепция "одитн ген - один фермент", открытие двойной спирали ДНК, постановка проблемы и теоретическое рассмотрение А.Даунсом и Г.Гамовым в 1952 -1954 годах возможных вариантов генетического кода, установление Ф.Криком и С.Бреннером в 1961 году его параметров для белков и полная расшифровка генетического кода М.Ниренбергом и Дж. Матеи (1961 год), С.Осоа (1962 год), Х.Кораной (1965 год) и другие открытия. По мере проникновения в молекулярную структуру генетического материала все труднее становится находить в молекулах ДНК границы генов, как "наследственных задатков" или частей генотипа. Это связано с несовпадением сигналов процессов транскрипции на ДНК и трансляции на ДНК и трансляции на mРНК по локализации и сочетаниям нуклиотидов, обнаружением участков последовательностей ДНК с неизвестными функциями, мигрирующих последовательностей (мобильных генов), псевдогенов (см. далее) и др. Все эти новые сведения постоянно расширяют представление о строении генетического материала. Сегодня под понятием "ген" подразумевается функционально не делимая единица генетического материала. это участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру полипептида (макромолекулу клетки), молекулы рРНК и тРНК, или взаимодействующий с регуляторным белком. Согласно модели общей структуры гена человека конкретная длина гена - это участок ДНК, имеющий слева- 5*- конец (начало гена), а справа 3* - (конец гена), между которыми расположены экзоны - кодирующие последовательности ДНК. Подробнее на рисунке 2:

Ген (сума кодирующих последовательностей ДНК) является только частью генетического локуса, в которой так же входят интроны, разделяющие экзоны, различные небольшие регуляторные участки, влияющие на интенсивность и точность транскрипции (промотор - участок начала транскрипции или место присоединения РНК-полимеразы, энхансеры-усилители транскрипции, сайленсеры-ослабители транскрипции), 5* - 13* - нетранслируемые области ДНК и область, контролирующая локус (ОКЛ). Роль последней , по видимому состоит в регуляции состояния локуса: в компактном виде он интактен, и РНК-полимераза не имеет доступ к промотору. В результате декомпактизация локус приобретает форму петли, ограниченной ОКЛ, которая в свою очередь, связана с ядерным матриксом (внутренним белковым скелетом ядра). Размеры генов вариабельны, один из самых коротких генов - ген бета-глобина содержит 1100 пар нуклеотидов 9пн), образующих 3 экзона (90, 222, 126 пн) и 2 интрона (116, 646 пн). Примером протяженного гена служит ген дистрофина, имеющий 2,6 млн. пн и более 2000 экзонов. Генотип - это совокупность генов (полигенный комплекс) организма, имеющих фенотипическое проявление. такое уточнение необходимо потому что в геноме человека, как и других высших организмов, наряду с кодирующими последовательностями, немалая доля принадлежит некодирующим, никогда не экспрессирующимся последовательностям (псевдогенам). Точное число генов у эукариот неизвестно. предполагается, что у человека 50-100 тыс. генов. В частности, в культуре злокачественных клеток человека, названых по инициалам одной онкологической больной как клетки HeLa, обнаружено 35 тыс. типов mРНК. Как известно, каждый тип mРНК обусловлен транскрипцией с индивидуального структурного гена. для сравнения у кишечной палочки - 4 тыс. генов, дрожжей - 7 тыс. генов, дрозофилы и плоских червей - 15-20 тыс. генов.

Признак - это фенотипическое проявление или результат взаимодействия гена и фактора внешней среды. это единица какой либо дискретности организма (биохимической, физиологической, морфологической и т.п.), по которой один организм можно отличить от другого, например, окраска глаз, курчавость, длина или масса тела.

Признак или группа признаков) обусловлен действием конкретного гена ( с участием или без участия фактора среды) или выражаясь другими словами, за любым признаком стоит функция конкретного гена.

Фенотип - это совокупность признаков организма обусловленных взаимодействием генотипа и факторов внешней среды. отличие одного организма от другого по какому либо признаку есть фенотипическое отличие по этому признаку. Понятия "генотип" (генетическая конституция), "признак" и фенотип" (проявление генотипа) впервые вел В.Иогансен в 1909 году ( в 1903 году он же ввел понятие "ген и "популяция".

Как единица функционирования ген имеет ряд свойств. 1. ДИСКРЕТНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ. Развитие различных признаков контролируется разными генами, локализация которых в хромосомах различна. например, ген хореи Гентингтона расположен на коротком плече хромосомы 2 ген атаксии Фрейдреха - на длинном плече хромосомы 9. 2. СТАБИЛЬНОСТЬ. При отсутствии мутаций (изменение структуры и\или количества генетического материала) ген передается в ряду поколений в неизменном виде. 3. СПЕЦИФИЧНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ. Ген обусловливает развитие определенного специфического признака или их группы. В случае развития группы признаков говорят о плейотропном действии гена. (смотри ниже).

4. АЛЛЕЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ. Многие гены существуют в виде 2-х и более альтернативных вариантов -аллелей, которые локализованы в определенном участке хромосомы - локусе. У человека в каждой паре гомологичных хромосом одна хромосома отцовская, другая материнского происхождения. если в одних и тех дже (идентичных ) локусах гомологичных хромосом содержатся идентичные (по содержанию информации) аллели, то говорят о гомозиготном организме. если содержащиеся в них аллели различаются по информации, то говорят о гетерозиготном организме. В отличие от генотипа (совокупности генов) понятие генома обозначается количество ДНК имли сумма нуклеотидных последовательностей, содержащихся в гаплоидном наборе хромосом данного вида. Следует указать на соответствующие корреляции между размером генома и видом. например, у человека размер генома 3,5 х 10 в 9 степени пн (в диплоидной клетке количество ДНК составляет 7,1 х10 в 9 степени пн масса всей ДНК - 7,3 х 1- в минус 12 степени грамма. для сравнения у саламандры и лилии размер генома в 30 раз больше. В хромосомной ДНК человека содержатся нуклеотидные последовательности разной степени повторяемости.

1. УНИКАЛЬНЫЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ. Это как правило, единичные копи ДНК. Имеют размеры от нескольких сотен до 2-х -трех тыс. нуклеотидных пар (тысяча пар нуклеотидов - это килобаза или кб). Уникальными последовательностями ДНК представлено большинство структурных генов. Они локализованы по всему геному (в основном между ALU- повторами) и занимают около 60% генома.

2. ПОВТОРЯЮЩИЕСЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ. Сюда относятся 2 больших хорошо изученных семейства: 2.1.L элементы (длинные повторы) и ALU-элементы (короткие повторы). Первые имеют долину до 6 тыс. пн., их насчитали до 100 тыс. копий. Вторые имеют длину около 300 пн, их тотальное число около 900 тыс. пн. или 4-5% всей хромосомной ДНК. оба семейства повторов локализованы по всему геному. если к примеру, хромосому разрезать с помощью рестриктазы на 50 фрагментов (в этой хромосоме около 561 млн. пн), то в большинстве из них (но не во всех) будут содержаться как L1-элементы, так и ALU-элементы.

2. 2. САТЕЛЛИТНАЯ ДНК. Это высоко повторяющиеся последовательности ДНК: несколько больших семейств и минисателлитные последовательности (ДНК-маркеры). они имеют размеры от 5-10 до 170-340 пн. Сателлитная ДНК в основном локализована в гетерохроматиновых районах хромосом. Занимает до 10% генома. Функции повторяющихся последовательностей (некодирующей ДНК) в целом остаются неизменными. Ранее рассматривалась роль повторяющихся последовательностей ДНК как как каркаса и скелета, либо роль защиты уникальной ДНК, или участника регуляции всей системы генов. Теперь предполагается, что повторяющиеся последовательности ДНК являются потенциально мобильными элементами либо "потомками" таковых, утративших по тем или иным причинам способность к перемещению по геному. вполне вероятно поэтому, что внедрение повторов в генетический локус может вызвать негативные последствия для функционирования гена и привести к патологии. К примеру, рекомбинационные процессы между 2-мя соседними гомологичными повторами, находящимися в соседних интронах, могут привести к делеции (утрате) экзона. Подробнее смотри на рисунке 3:

Подсчитано, что геном человека имет длину около 150-160 см. Кодирующая часть генома (генотип) имеет размеры 10-12 сс. Для сравнения кодирующая часть генома кишечной палочки занимает 95% всей её ДНК . Геном митохондрий представлен кольцевой двухцепочечной молекулой ДНК, содержащей 16569 пн. Эта молекула включает гены 1 S- и 16 S- рРНК, 22 различных гена тРНК. В генах митохондрий почти нет интронов. Гены расположенные в идентичных локусах гомологичных хромосом, называются аллельными генами. Основными типами их взаимодействия являются:

1. ДОМИНИРОВАНИЕ. Если функциональное состояние одного аллельного гена не зависит от другого аллельного гена, то это доминантный ген. При этом наблюдается полное проявление контролируемого доминантным геном признака, и сам признак называется доминантным. примером доминантных признаков служат : белый локон, брахидактилия, "курина слепота", габсбургская губа, хондродистрофия. Если функциональное состояние зависит от другого аллельного гена, то это репрессивный ген, и контролируемый им признак называется репрессивным. Примерами репрессивных признаков служат альбинизм, не способность ощущать вкус фенилкарбамида (РТС). В некоторых случаях доминантность и репрессивность относительны. К примеру у монголоидов контролируется доминантным геном, у бушменов и готтентотов - рецессивным геном. Другой пример - ген плешивости, проявляющийся у мужчин как доминантный, а у женщин как рецессивный ген, что обусловлено действием гормонов. это случай - пример зависимого от пола наследования.

2. КОДОМИНИРОВАНИЕ. Если гены в одинаковой мере активны, то это кодоминантные гены. К примеру, гены нормального и серповидноклеточного гемоглобина. В гетерозиготном состоянии (организме) ни один из этих генов не доминирует над другим, оба вида гемоглобина синтезируются одновременно. У таких лиц симптоматики заболевания почти нет, или она проявляет себя в очень легкой форме и лишь в условиях кислородной недостаточности. Этим лицам противопоказано проживание в высокогорных р-нах, служба в авиации, горно-спасательная служба, но зато у них наблюдается высокая устойчивость к малярии ( они болеют в 13 раз реже, чем гомозиготные по нормальному гену). невосприимчивость к малярии у таких гетерозигот объясняется неспособностью малярийного плазмодия осуществить свой жизненный цикл на аномальном (серповидноклеточном) гемоглобине. Еще пример кодоминантности - антигены системы групп крови: АВ0: отсутствие антигенов А и В (нулевая или группа I), наличие антигена А(II, наличие антигена В(III), наличие антигенов А и В (IV).

3. НЕПОЛНОЕ ДОМИНИРОВАНИЕ. О неполном доминировании и промежуточном проявлении признака говорят при ослаблении действия доминантного гена в присутствии рецессивного , т.е. у гетерозигот (не наблюдается у гомозигот по доминантному признаку и гомозигот по рецессивному признаку). Например у растения "Ночная красавица" помимо красного и белого цвета лепестков (соответственно действие доминантного и рецессивного генов) встречаются розовые лепестки. Гены расположенные в разных локусах, как на одной, так и на разных хромосомах, называются неаллельными. основными типами их взаимодействия служат.

1. КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬ. Это такое состояние, когда при взаимодействии 2-х доминантных генов возникает новый признак (нередко патологический). Например, формирование патологического фенотипа при ретинобластоме или нефробластоме.

1. КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬ. Это такое состояние, когда при взаимодействии 2-х доминантных генов возникает новый признак (нередко патологический). Например, формирование патологического фенотипа при ретинобластоме или нефробластоме. 2. ЭПИСТАЗ или ПОДАВЛЕНИЕ ОДНОГО ГЕНА ДРУГИМ. Гены оказывающие доминантный эффект, называются эпистатическими генами или генами -супрессорами, а гены, усиливающие доминантное действие, называются генами-интенсификаторами. Подавляемый ген носит название гипостатического гена. Следует отметить, что комплементарность и эпистаз - это примеры взаимодействия 2-х одинаково влияющих на признак неаллельных генов. В случае, когда взаимодействуют гены из разных аллельных пар, но с их одинаковым дополняющим друг друга влиянием на признак, их называют полигенами или полимерными генами. Само явление такого взаимодействия получило название полимерии. Степень проявление признака зависит от числа доминантных аллей полигенов. Такие признаки называются количественными.

3. ОСОБЫЙ ТИП ЗАВИСИМОСТИ ПРОЯВЛЕНИЯ ГЕНА от ГЕНОТИПА как СИСТЕМЫ ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ ЭФФЕКТ ПОЛОЖЕНИЯ. Открытие этого эффекта принадлежит А.Стертеванту и относится к 1925 году. Его смысл заключается в изменении действия доминантного гена (как правило, в ослаблении) при перемещении гена в геноме в другое место. Одним из примеров эффекта положения служит система групп крови Rh: лица с генным комплексом сDе/cDe имеют те же гены, что и лица с генным комплексом сDе/cDe. Однако у первых много антигена Е и мало антигена С, а у вторых - много С и мало Е, что объясняется нахождением генов С и Е на одной хромосоме в первом случае и на разных хромосомах - во втором случае. Перемещение гена в другое место наблюдается в случае разрыва хромосомы, когда исходно доминантные гены (до разрыва), расположенные вблизи точки разрыва, в большой степени утрачивают свой доминантный эффект по сравнению с генами, расположенными подальше от точки разрыва. Ослабление доминантного эффекта прямо зависит от расстояния между геном и точкой разрыва. Показателями зависимости функционирования генов от генотипа служат экспрессивность и пенетрантность. эти понятия введены в 1926 году О.Фогтом и Н.В.Тимофеевым-Рессовским для описания варьирующего проявления генов.

Экспрессивность - это степень выраженности одного и того же варьирующего признака у разных лиц (аналогично понятию "тяжесть" болезни). Отмечается низкая и высокая экспрессивность.

Пенетрантность - это вероятность проявления признака. Измеряется в долях лиц (процентах), имеющих данный признак, по отношению к общему числу лиц, являющихся носителями гена, обусловливающего данный признак. Пенетрантность может быть полной или не полной. Однако связь между геном и признаком можно проследить далеко не всегда. один ген может обусловить целый ряд признаков - это явление плейотропии имли плейотропное действие гена. Например, упомянутое выше (см. свойства гена) аутосомно-рецессивное моногенное заболевание атаксия-телеагниэктазия, приводящая к поражению многих систем организма. С одной стороны, один признак может определяться разными генами - это явление генокопии.

Выделяют так же явление фенокопии, когда признак обусловлен не действием гена, а влиянием внешней среды. Например, функция зрения определяется целой группой генов, продукты действия которых сложном образом взаимодействуют друг с другом в течение всей жизни индивида и обеспечивают развитие и поддержание функций глаз и мозга. В случае нарушения целостности этой системы под действием генетических и/или внешнесредовых причин может развиться слепота. Другими словами, конечный результат будет один и тот же (слепота), а приводящие к нему причины будут разными (и генокопии, и фенокопии), т.е. как с генетической т.з. (развитие хрусталика определяется одними генами, сетчатки-другими, роговицы - третьими), так и с клинической т.з. (начальные признаки, тяжесть течения) слепота является гетерогенетичным признаком и может развиваться при дефектах самых разных генов либо по внешнесредовым причинам. ГИБРИД: