Ведущий дизайнер Мэтт Армстронг в интервью журналу Electronic Gaming Monthly отмечал определённые проблемы с подачей сюжета в первой части игры, а также некоторые аспекты игрового процесса, которые «ошеломляли игрока».

Он привёл пример, когда после убийства первого босса игроку поступало сообщение, что открыта 21 новая способность, и выразил сомнение в том, что кто-либо из игроков готов потратить время на прочтение их описаний и выяснение того, какая способность ему лучше подходит[2]. Поэтому во второй части разработчики решили изменить подход к этим вопросам. «В целом Prototype 2 хоть и по-прежнему происходит в „открытом мире“, но будет гораздо более структурированным и в чём-то более линейным»[3]. В отличие от первой части, все побочные задания будут так или иначе привязаны к сюжету[4].
Вместо получения новых способностей Хеллер получает новые мутации. Получить их можно, находя Черные ящики, уничтожая Полевые посты или Логова, а также срывая операции BlackWatch (информация получается через сеть //BlackNet). Мутации делятся на несколько подгрупп: Атака (увеличивает урон, дальность атак в целом), Защита (увеличение общего уровня здоровья, массы, ускорение уклонений от атак противника), Перемещение (увеличение скорости перемещения, дальности рывка, высоты прыжка), Мастерство (улучшение атак конкретных оружий) (есть еще мутации RadNet, которые можно получить, выполнив задания RadNet). Также можно улучшать умения путем поглощения различных существ (как людей, так и зараженных). И одним из главнейших способов усиления способностей является "эволюция" Хеллера. Как и в первой части мы получаем очки развития (ОР), но теперь они не тратятся на покупку усилений. Дается список доступных улучшений, из которых можно выбрать апгрейд по душе. Здесь также все делится на категории: Движение (скорость, высота, дальность), Здоровье, Регенерация (восстановление здоровья), Смена Облика (применимо к стелс-режиму), Масса (увеличение ее для усиления разрушительной атаки и стаи Крикунов) и Сокрушающие удары (мгновенное уничтожение танков