Сюжет Игры.

25 февраля 1968 года сотрудник ЦРУ Алекс Мэйсон приходит в себя в комнате для допроса привязанным к стулу. Он не имеет информации о своем местонахождении и выслушивает массу вопросов со стороны неизвестных людей по поводу расположения некой номерной радиостанции и чисел, которые постоянно слышит и видит Алекс.. Большая часть игры представлена в виде воспоминаний главного героя с 1961 по 1968 годы.
В 1961 году агенты Мэйсон, Фрэнк Вудс и Джозеф Боумен находятся на Кубе, выполняя операцию в заливе Свиней с целью ликвидации Фиделя Кастро. Мэйсон справляется с задачей, убивая Кастро, но на обратном пути, сев в самолет, команда обнаруживает, что путь на взлет прегражден грузовиками. Мэйсон выпрыгивает из самолета и расчищает путь зениткой, но сам при этом попадает в плен. Как оказалось, Мэйсон убил двойника Кастро, а настоящий Кастро, учитывая сотрудничество с СССР, передает Мэйсона генералу Никите Драговичу. После этого Мэйсон находится в лагере ГУЛаг в Воркуте. Во время заключения под стражей он становится другом Виктора Резнова, бывшего солдата Красной Армии. Виктор рассказывает Мэйсону о людях, ответственных за пытки над агентом — Драговиче, его заместителе-помощнике Льве Кравченко и бывшем нацистском ученом Фридрихе Штайнере. Каждый из этих людей был также связан с Резновым. В октябре 1945 года он совместно с Драговичем, Кравченко и Дмитрием Петренко (главный герой советской кампании в Call of Duty: World at War) был частью подразделения, отправленного на поиски Штайнера, скрывавшегося с отрядом СС в области Северного полярного круга. Во время операции Драгович предает Резнова и тестирует разработку Штайнера, химическое вещество «Нова-6», на Петренко и двух советских солдатах. То же самое собираются сделать с Резновым, Невским и Твелиным, но внезапно на корабль нападают британские коммандос, и герои смогли сбежать. В момент конфронтации Резнову удается затопить вмерзший в лед немецкий корабль с «Новой-6». Позднее Штайнер совместно с британским ученым Дэниелом Кларком воссоздаст это химическое оружие. После событий в Арктике Виктор попадает под заключение в Воркуте. Мэйсон и Резнов начинают бунт среди заключенных для совершения побега, но выбирается из Воркуты лишь один Мэйсон.
Месяц спустя президент США Джон Кеннеди дает разрешение на убийство Драговича. В ноябре 1963 года Мэйсона, Вудса и Боумена отправляют на космодром Байконур Казахской СCСР для подрыва советской космической программы и уничтожения нацистов, получивших убежище в России в обмен на их знания. Во время операции работающий на ЦРУ русский агент Григорий Уивер попадает в плен, и Мэйсон наблюдает за тем, как Кравченко выкалывает ему глаз. Команда смогла спасти его и уничтожить космический корабль «Союз-2». Драгович уходит от агентов, заставляя Мэйсона искать его на протяжении следующих пяти лет.
Спустя 5 лет, К 1968 году американцы создают подразделение MACV-SOG для наблюдения за действиями СССР во Вьетнаме. После успешной защиты при осаде Кхесани, группа направляется в город Хюэ во время Тетского наступления для поиска русского перебежчика, имеющего документы с информацией о Драговиче. Команде удается заполучить документы от Резнова, который оказывается их носителем. Затем отряд вместе с Резновым зачищает небольшую деревню и под землей обнаруживает убежище Кравченко. Резнов воспроизводит записи, на которых говорится, что Кравченко распылял Нову-6 во Вьетнаме на мирном населении. SOG вторгаются в Лаос с целью извлечения груза с «Новой-6» из разбившегося советского самолета. Группа попадает в плен после нападения со стороны вьетнамских войск и спецназа СССР на месте крушения. Через некоторое время Боумена казнят, а Вудс и Мэйсон сбегают из плена и идут за Львом Кравченко. На его базе Мэйсон спасает заключённого там Резнова и вступает в схватку с Кравченко. Тот собирается убить гранатой всех героев и себя в том числе, но Вудс жертвует собой и вместе с Кравченко выпрыгивает из окна (как оказалось, он выжил, но снова попал в плен к вьетнамцам).
В то же время Хадсон (куратор Мэйсона в ЦРУ) и Уивер допрашивают доктора Дэниела Кларка, усовершенствовавшего «Нову-6», в гонконгском районе Коулун. Кларк указывает на участие Штайнера в заговоре и рассказывает о местоположении немца на скрытом объекте в горах Ямантау перед тем, как люди Драговича убивают доктора. Группа Хадсона отправляется в Ямантау и при помощи пилотов SR-71 Моусли и Нейтча добирается до фабрики, производящей "Нову-6", однако самого Штайнера там не находит. Тот связывается с героями и говорит, что Драгович заметает следы, убивая всех, кто причастен к проекту "Нова". Штайнер опасается за свою жизнь и говорит, что согласен сотрудничать с американцами в обмен на безопасность. Немец скрывается на острове Возрождения в Аральском море. Хадсон идёт за ним. Мэйсон и Резнов также узнают о местоположении Штайнера и отправляются на остров с целью убить его.
Во время допроса в настоящем времени Мэйсон уверен в том, что Резнов убил Штайнера, но люди, допрашивающие его, говорят, что это не так. Оказалось, что Хадсон опоздал и стал свидетелем того, как Мэйсон в одежде Резнова убивает доктора. В Воркуте над Мэйсоном ставили эксперименты, имплантируя ему в голову информацию в числовых последовательностях, надеясь сделать из него советского шпиона ("спящего агента"). Но сила воли Алекса оказалась сильнее, чем предполагалось, и его оставили в лагере умирать.
Оказалось, что допрашивали Мэйсона именно Хадсон и Уивер. Хадсон освобождает Алекса, и тот, бродя по помещениям, вспоминает всё. На самом деле настоящий Виктор Резнов умер во время побега в Воркуте, а видения Мэйсона, связанные с ним, обусловлены раздвоением личности, последовавшим за насильственным воздейстием на его разум. Резнов перед побегом воздействовал на сознание Мэйсона и изменил начальную программу убийства Кеннеди на убийство Драговича, Кравченко и Штайнера, так как хотел отомстить за события 45-го года. Хадсон просит Мэйсона ещё раз прослушать числовую последовательность, и тот понимает, что местом, откуда их передают, оказывается корабль "Русалка", который Алекс видел 7 лет назад в Кубе.
К рассвету группа агентов начинает атаку на «Русалку». Мэйсон и Хадсон продвигаются к советской подводной радиостанции, защищаемой кораблем, цель которой — контролировать нападение на США после запланированного распространения «Новы-6» в стране. Получив подтверждение того, что «Русалка» является искомой номерной радиостанцией, Хадсон вызывает ВМС США для разрушения судна и его подводной базы. Мэйсон и Хадсон в итоге находят Драговича на нижнем уровне сооружения, где Мэйсон душит его, и они всплывают на поверхность во время атаки ВМС. Уивер объявляет победу, но Мэйсон, до сих пор думая о своем последнем разговоре с Драговичем, не уверен в этом.
Показывается архивная запись, созданная перед убийством Кеннеди, в то время как диктор и Мэйсон произносят различные цифры. После повторного проигрывания видео, появление Мэйсона в толпе рядом с президентом, а также последние слова Драговича подсказывают, что агент все же выполнил изначальную программу.