Продолжение знаменитой гангстерской игры.

Действие разворачивается в Лос-Сантосе — городе, прототипом которого стал Лос-Анджелес.
Одно из главных отличий игры от предыдущих частей — наличие сразу трех героев, между которыми можно будет переключаться прямо во время задания. Вместе этой троице предстоит выживать в жестоком криминальном мире Лос-Сантоса.