В 1945 году Ноябрина Мордюкова, прихватив самодельный деревянный чемодан и подкрасив губы красной типографской краской, отправилась в Москву на товарном поезде.

Её цель была ясна — поступить во ВГИК. О том, как правильно готовиться к экзаменам, она ничего не знала. Вместо репертуара из басен и стихов, девушка удивила экзаменационную комиссию рассказами, приукрашенными деталями её колхозной жизни, а также исполнением оперных арий. Члены комиссии смеялись до слёз и приняли станичницу к этюдам, поставив условие выучить хотя бы одну басню. Руководил экзаменами знаменитый Сергей Герасимов, который уже был наслышан о яркой и запоминающейся абитуриентке. Вместо стандартной басни он предложил Мордюковой разыграть сценку в вагоне поезда и представить себя знакомящейся с попутчиками. За свой этюд она получила отличную оценку.
В 1948 году Герасимов работал над экранизацией романа Александра Фадеева «Молодая гвардия», основанного на реальных событиях. Поскольку роман описывал судьбы конкретных людей, режиссёр вместе с автором искал студентов, максимально похожих на героев истории. Нонне Мордюковой предложили роль Ульяны Громовой. Съёмки проходили в Краснодоне, на местах описанных событий, и актёры встречались с родственниками своих прототипов. Семья Ульяны Громовой осталась довольна выбором актрисы, но обратила внимание на её смуглость: «Тебя, девушка, хорошо подобрали на роль Ульяши, но скажи там, чтоб тебя подгримировали». Именно на съёмочной площадке «Молодой гвардии» Мордюкова познакомилась с актёром Вячеславом Тихоновым, который впоследствии стал её первым мужем.
Тихонов, интеллигентный красавец, поначалу не обращал особого внимания на шумную партнёршу, но Нонна настойчиво добивалась его взаимности. Вскоре они поженились и стали одной из самых красивых пар советского кино. Однако спустя два года после рождения сына Володимира их отношения начали трещать по швам — супруги осознали, насколько различны их характеры. Хотя брак продлился 13 лет, развод был не в духе тех времён. Мордюкова и Тихонов успели сняться вместе в четырёх фильмах, два из которых вышли после их расставания.
Владимир Тихонов пошёл по стопам родителей: окончил Щукинское училище, играл в Театре Советской армии и снимался в кино. Но его жизнь сложилась трагично — он стал наркозависимым и умер в возрасте сорока лет. До этого мать и сын появились вместе в фильме «Русское поле», где по сценарию героиня Мордюковой хоронила своего ребёнка. После смерти Владимира многие говорили, что эта роль словно предвестила её несчастье.
После успеха фильма «Молодая гвардия» казалось, что актриса должна была моментально стать востребованной, но судьба распорядилась иначе — ей предлагали лишь второстепенные роли. Тем не менее зрители её любили и прекрасно знали. Первый же её большой шаг к главенству на экране состоялся в 1960 году, когда ей доверили главную роль председателя колхоза в мелодраме «Простая история». Эта картина сформировала её экранное амплуа: простая женщина с сильным характером и непростой судьбой. Подобные образы она воплощала и в таких картинах, как «Трясовина» и «Они сражались за Родину». Даже комедийные героини актрисы из фильмов «Вокзал для двоих», «Бриллиантовая рука» и «Родня» обладали той же несгибаемостью — женщины, которые легко могли бы войти в горящий дом или остановить коня на скаку.
Эти роли были близки самой актрисе — Нонна Мордюкова и в реальной жизни олицетворяла силу характера. Она заботилась о своих родных: перевезла братьев и сестёр в Москву, дала им возможность получить образование, до последнего боролась за своего сына. В семейной жизни она была лидером, никогда не скрывала своих чувств и не опускалась перед кем-либо.
Значимой в её карьере была работа в фильме «Комиссар» 1967 года, где она сыграла комиссаршу Красной Армии, поселившуюся в еврейской семье с множеством детей. Режиссёр Ролан Быков был восхищён её талантом и силой духа, называя её «мощным комбайном», который способен и пахать, и сеять, и собирать урожай. Однако зрителям работы неё долго не пришлось увидеть — фильм был запрещён на многие годы.
Мордюкова унаследовала от матери музыкальный слух и красивый голос. В 70-е она сотрудничала с основателем цыганского трио «Ромэн», отправившись с ними на гастроли. Её участие гарантировало успех концертов, зрители буквально стремились попасть на выступления любимой актрисы. Благодаря высокой популярности её гонорары были значительно выше остальных участников коллектива, но деньги она щедро распределяла между своими братьями и сестрами — семья всегда была для неё приоритетом.
Никита Михалков отзывался о ней как о женщине страстной и романтичной, сравнивая её с лейб-гусаром. Вокруг темпераментной актрисы постоянно кипели чувства и интриги. Её попытки добиться расположения со стороны режиссёра Сергея Герасимова закончились ничем — за равнодушие он лишил её роли Аксиньи в «Тихом Доне». Сценарист Борис Андроникашвили даже ушёл к ней от своей супруги Людмилы Гурченко. Личная жизнь Мордюковой всегда была источником слухов, ей приписывали романы с Василием Шукшиным, Владиславом Дворжецким и многими другими. Интересно, что даже отношения со сцены дополняли эту драму; так, например, на съёмках «Бриллиантовой руки» у неё сложилась сложная связь с Андреем Мироновым — они стремились избегать друг друга, ей он казался «маменькиным сынком», а он регулярно подчёркивал её профессиональные огрехи.
Вторым официальным супругом Нонны Мордюковой был актёр Владимир Сошальский, однако их брак продлился всего полгода. Актриса предпочитала спокойствие и тишину дома, в то время как Владимир любил шумные застолья и компанию гостей. Осознав несовместимость своих жизненных укладов, они решили расстаться, сохраняя дружеские отношения, чтобы избежать конфликтов и скандалов.
Среди близких друзей Мордюковой выделялся режиссёр Никита Михалков. Их дружба началась с весьма напряжённого эпизода. На съёмках фильма «Родня» Михалков добивался от актрисы глубокой драматической игры, но ей было трудно понять его требования. После сложного рабочего дня, вместо подготовки к роли он застал её за непринуждённым общением с давней соперницей Риммой Марковой. Этот случай вызвал его недовольство, и в порыве эмоций он резко заметил, что даже народная артистка не справляется с поставленными задачами. Оскорбление задело Мордюкову, и она не осталась в долгу: ударила режиссёра и порвала ему рубашку так, что все пуговицы улетели. Разозлившись, она была готова покинуть съёмочную площадку, но Михалков настоял на завершении работы. После инцидента они общались исключительно через оператора, хотя примирение случилось довольно быстро — горячий темперамент обоих не помешал им ценить профессиональные качества друг друга.
На протяжении карьеры Мордюковой чаще достались роли второго плана, но даже их она выбирала тщательно и без компромиссов. Если не находилась достойная работа, актриса могла годами ждать подходящего предложения. В 90-е годы её типаж потерял актуальность в кинематографе, а сценарии, которые ей предлагали, зачастую не вызывали у неё интереса. Исключением стали социальные ролики в рамках «Русского проекта» и фильм «Мама», где она исполнила главную роль террористки. Хотя её героиня оставалась для неё загадкой, сама работа принесла большое удовольствие благодаря сотрудничеству с такими талантливыми актёрами, как Владимир Машков и Евгений Миронов. Роль в фильме «Мама» стала последней для Мордюковой: после него актриса взяла паузу и отказывалась от последующих предложений сняться в кино.