Клинические, клеточные и молекулярные аспекты патофизиологии розацеа (Часть 2)

Что касается угревой железницы (Demodex folliculorum), последние исследования подтверждают ее роль в качестве ключевого фактора в возникновении заболевания, по крайней мере, в некоторых подтипах розацеа (преимущественно подтипа II), который характеризуется папулами и пустулами. В сравнении с количеством угревой железницы в здоровой коже, у больных розацеа наблюдается увеличение ее количества (Лазариду и др., 2010). Кроме того, эти клещи могут переносить бактерии, которые могут усилить воспалительный процесс, вызванный розацеа (Лейси и др., 2007; Макалир и др., 2010). Таким образом, разумно предположить, что угревая железница может активировать иммунные механизмы людей, у которых есть предрасположенность к розацеа. В данном случае она будет выступать в качестве триггерного фактора, ведущего к обострению папулезного и/или пустулезного фенотипа. Однако, ППР встречается у пациентов, у которых содержание угревой железницы находится в пределах нормы. Другие сопутствующие факторы еще предстоит выяснить.
Результаты исследований усиленных генов, являющихся частью врожденного иммунитета и усиленных иммунных клеток свидетельствуют о том, что адаптивная и врожденная иммунные системы в разной степени принимают участие во всех подтипах розацеа. Хотя гены врожденного иммунного ответа активируются во всех трех подтипах розацеа, адаптивная иммунная реакция просматривается более отчетливо в ППР и ФР, и менее – в ЭТР. Это подтверждается ИГХ характеристикой воспалительного инфильтрата в различных подтипах розацеа, предполагается, что участвуют воспалительные клетки врожденной и адаптивной иммунной систем. Генная информация и морфометрические данные дополнительно раскрывают три важных вопроса: во-первых, нейтрофилы и В-клетки редко встречаются у некоторых пациентов, что указывает на то, что множественные триггерные факторы приводят к одному и тому же симптому (папуле, пустуле). Информационная РНК интерлейкина 8 повышающе регулируется в ППР, но триггер, который приводит к повышению уровня интерлейкина 8 и, следовательно, к образованию нейтрофилов, в настоящее время неизвестен. Во-вторых, генная информация и количественные данные ОТ-ПЦР в режиме реального времени свидетельствуют о повышенной экспрессии генов врожденного и адаптивного иммунитета, включая кателицидин, который оказывал влияние на патофизиологию розацеа, взаимодействуя с калликреином-5 (Ямазаки и др., 2007; Моризейн и др., 2010). В-третьих, воспалительный инфильтрат в ЭТР является преимущественно периваскулярным, а не околожелезистым.
Молекулярная и структурная характеристика демонстрирует отличия воспалительного инфильтрата в различных подтипах розацеа
Хотя различные исследования показывают, что лимфомоноцитарный инфильтрат доминирует при розацеа, мало кто исследовал весь спектр воспалительных клеток во всех подтипах розацеа иммуногистохимическими методами, включая морфометрию. Описано участие Т-клеток (Руфли и Бюхнер, 1984), макрофагов (Маркс и Харкурт-Вебстер, 1969), тучных клеток (Бэмфорд, 2001; Арони и др., 2008) и нейтрофилов (Рамле и Перрулас, 1988; Акамацу и др., 1990; Милликан, 2003). Плазматические клетки были описаны в ФР (Алои и др., 2000).
Похоже, что при определенных условиях неизвестные дополнительные триггерные факторы активизируют нейтрофилы и B-клетки у пациентов, страдающих розацеа. В результате возникают пустулы (нейтрофилы) и, возможно, происходит переход на гипергландулярно–фиматозную стадию (повышенная плотность B-клеток).
Молекулярная характеристика различных подтипов розацеа в сравнении со здоровой кожей человека, полученная методом анализа генной информации ПЦР в реальном времени показывает, что различные цитокины, хемокины, матриксные металлопротеиназы, протеазы, молекулы активных форм кислорода, а также липидные медиаторы способствуют дисрегуляции воспалительной реакции пораженных участков кожи (Гербер и др., 2011). Однако все еще не хватает систематического профиля воспалительных медиаторов, участвующих в патофизиологии розацеа, как на генном, так и на белковом уровне.
Молекулярная и структурная характеристика указывает преимущественно на расширение сосудов вместо ангиогенеза на начальной стадии розацеа
Значение кожной сосудистой системы при розацеа поддерживается клиническими и гистопатологическими характеристиками гиперемии, эритемы и телеангиэктазии. Кроме того, отек является результатом экстравазации плазмы. А это значит, что транссудация кровеносных сосудов и розацеа характеризуются отеком, возникшим из кровеносных и лимфатических сосудов. При заболевании могут наблюдаться отеки разной интенсивности, а максимальный клинический этап представлен болезнью Морбигана, при которой преобладают лимфедемы больших размеров.
Кровеносные и лимфатические сосуды играют важную роль в формировании кожного покрова, гомеостазе организма и заживлении ран (Рустерман и др., 2006; Хаггенбергер и Детмар, 2011; Мейер-Хофер и Шрёдер, 2011). По всей видимости, они участвуют в возникновении и развитии хронических воспалительных заболеваний, таких как псориаз. Последние данные свидетельствуют о том, что кровеносные и лимфатические сосуды также играют роль в развитии розацеа (Гомааи др., 2007; Смит и др., 2007; Арони и др., 2008; Бендер и др., 2008). Решающие факторы роста, вазорегуляторные молекулы и рецепторы, способствующие расширению сосудов, формирование отека или лимфедемы плохо изучены в контексте розацеа (Накамура и Роксон, 2008; Огюнбийи и др., 2011). Хотя иммунореактивность для фактора роста эндотелия сосудов, CD31 (маркера кровеносных сосудов) и D2-40 (маркера лимфатических сосудов) была описана как повышенная в розацеа (Гомааи др., 2007), влияние ангиогенетических или вазорегуляторных механизмов не имеет значения в патофизиологии ЭТР и ППР. Комбинированный ИГХ и морфометрический анализ, изучение генной информации и проведение ОТ-ПЦР-анализа свидетельствуют о том, что кровеносные и лимфатические сосуды расширены в ЭТР и ППР, а ангиогенез и лимфангиогенез являются частью патофизиологии розацеа только в подтипе ФР (Шваб и др., 2011).
Покраснение может быть вызвано работой автономной или сенсорной нервной систем, хотя они уже не полностью разделены, а взаимодействуют друг с другом (Гиббонси др., 2010; Мусаи др., 2011). Кинетика гиперемии, однако, больше напоминает модель сенсорной активации волокна группы С. Кроме того, не нейронные медиаторы, такие как липидные метаболиты и производные триптофана, в конечном счете участвуют в вазорегуляции (Ванг и др., 2010). Таким образом, вазодилатация может быть вызвана нейрональной стимуляцией, но также она может возникнуть в результате действия воспалительных медиаторов, появившихся на ранней стадии розацеа, при которой воспалительные клетки уже вырабатываются в больших количествах (Рустерман и др., 2006; Грепель и др., 2011).
При розацеа, для которой характерны выраженная инфильтрация Т-клеток, макрофагов, а иногда нейтрофилов и B-клеток, важная роль кровеносных сосудов эндотелиальных клеток заключается в их способности экспрессировать селектины и молекулы клеточной адгезии, которые необходимы для накопления лейкоцитов в очаге воспаления (Хуа и Кабо, 2010; Мюллер, 2011). Хемокины, участвующие в накоплении этих клеток на пораженном участке кожи, до сих пор неизвестны. Недавние результаты исследований показывают, что ингибирование активации кровеносных сосудов обладает сильными противовоспалительными свойствами (Хаггенбергери др., 2010; Хаггенбергер и Детмар, 2011) и может служить для проведения противовоспалительных терапий, даже на отдельных участках кожи. Активация работы лимфатических сосудов при помощи топически применяемого эндотелиального фактора роста сосудов класса С является перспективным способом блокировать воспаление розацеа и других заболеваний (Хаггенбергери др., 2010).
Нейроваскулярные изменения при розацеа: гипотеза относительно рецептора TRPV1
Клинические особенности розацеа свидетельствуют о том, что некоторые защитные механизмы организма не участвуют в его сложной патофизиологии, отражающей воспалительные, сосудистые, нервные и фиброзные компоненты различных подтипов заболевания. В настоящее время определена роль нервной системы кожи в контроле воспалительного процесса, деятельности иммунных клеток и сосудистой регуляции (Рустермани др., 2006). Прямое вовлечение нейроваскулярной дисрегуляции в участки кожи, пораженные розацеа, также поддерживается характеристиками определенных клеточных поверхностных рецепторов, которые активируются неизвестными триггерными факторами развития розацеа, а именно: острой пищей, жарой, сильным холодом, упражнениями и этанолом, а также одновременно принимают участие в воспалительных процессах, вазорегуляции и деятельности нейронной сети, в частности рецептор TRPV1 (более подробно см. Аубдул и Брейн, 2011). Примечательно, что пациенты, страдающие розацеа, обладают повышенной восприимчивостью к таким факторам, как «горячая» пряная пища, чрезмерная жара и холод, УФ-излучение, физические упражнения, стресс, алкоголь (этанол) и лекарства (симпатомиметические средства, ниацин). Многие из этих триггерных факторов активируют ионные каналы, такие как рецептор TRPV1 (см. также Аубдул и Брейн, 2011; Шваб и др., 2011). Рецептор TRPV1 выражается чувствительными нервными волокнами и в конечном счете участвует в вазорегуляции (Катерина и др., 1997; Ирли, 2010) и ноцицепции. Таким образом, через TRPV1 нейроваскулярная дисрегуляция может способствовать появлению ранних симптомов розацеа, характеризующихся транзиторной гиперемией («прерозацеа»). Это подтверждает наш вывод о том, что по сравнению со здоровой кожей в ЭТР плотность TRPV1+ нервных волокон увеличивается (Штайнхоф и Фогель, неопубликованные наблюдения). Впоследствии транзиторная гиперемия часто приводит к появлению стойкой эритемы с дизестезией (жжение, покалывание, боль, иногда зуд). Дизестезией управляют сенсорные А-дельта и/или C нервные волокна (Штайнхоф и др., 2003; Ma, 2010). Исходя из этого, можно предположить, что у пациентов с розацеа нарушается регуляция рецептора TRPV1, который активируют острая пища, чрезмерная жара и изменения рН. У здоровых людей его активация данными триггерными факторами выражается в кратковременном покраснении и жгучей боли. Однако у пациентов, страдающих розацеа, TRPV1, в конечном счете, становится гиперактивным, в результате чего наблюдается устойчивая гиперемия, ощущение тепла, «нейрогенное» воспаление с отеком и воспалительная клеточная инфильтрация, которая может быть обширной (Шаршмидт и др., 2011). В соответствии с этой гипотезой наши собственные данные подтверждают, что у пациентов с розацеа эпидермальные и дермальные нервные волокна рецептора TRPV1+ обладают повышенной плотностью, а также повышение уровней экспрессии мРНК рецептора TRPV1в кожных биоптатах (Штайнхофи Фогель, неопубликованные наблюдения). Таким образом, TRPV1 может быть терапевтической мишенью для лечения розацеа. Другие рецепторы TRPV ионных каналов, вероятно, играют определенную роль в развитии розацеа, но в этой области необходимо проводить дальнейшие исследования (более подробно см. Аубдул и Брейн, 2011).
#розацеа #лечениерозацеа #косметология